卵子衰老是否能逆转？新科技为延长生育希望开启新篇

科学家们在理解人类卵子为何随着年龄增长而更容易出现染色体错误方面迈出了重要一步，并探讨这种衰退是否有可能在未来得到改善。

这项研究于11月发表在期刊《自然衰老》上，介绍了一种新工具，使科学家能够复制卵子在衰老过程中发生的变化。这项技术使用小鼠卵细胞，不需要研究人员等待小鼠衰老或收集老化的人类卵子进行研究，从而使他们能够更专注于研究可能导致卵子衰退的不同因素。

“他们创造了一种工具，可以让他们更清楚地理解这个问题，”悉尼新南威尔士大学的博士后研究员贝蒂娜·米哈拉斯说，她并未参与这项研究。“能够将这些机制分开，可以让你更好地进行干预，”米哈拉斯告诉《生活科学》，她正在研究改善老龄化女性生育能力的策略。

这项研究还处于初期阶段，但最终，研究作者希望它能帮助计划在晚年生育的女性延长生育窗口。

“女性生育衰老是一个主要的不平等来源，”资深研究作者比尼亚姆·莫盖西说，他是耶鲁大学医学院的助理教授。“在考虑何时组建家庭时，女性必须做出男性不需要面对的选择。”值得一提的是，在美国，30岁以下的出生率正在下降，而30岁以上的出生率正在上升。简而言之，越来越多的女性在年龄较大时生育，而此时染色体异常的发生率开始上升。

“即使我们能够将这个生育期延长三年，这对很多人的生活影响都很大，”莫盖西对《生活科学》说。

卵子衰老的模型

女性出生时就拥有她们将携带的所有卵细胞，随着时间的推移，这些卵子通过月经周期释放。尚未释放的卵子会在卵巢中存留，许多卵子会在这里待上几十年。

到了30岁左右，这些等待的卵子中非整倍体风险急剧上升，这意味着这些卵子更可能携带异常数量的染色体——可能多于或少于46。研究显示，卵子非整倍体的风险在35岁后几乎呈指数级增长，在40岁和45岁时又会大幅上升。这些染色体异常可能导致女性不孕、妊娠流产以及儿童遗传疾病，其中一些可能会导致严重的残疾或死亡。

科学家们仍不清楚为什么非整倍体风险会随着年龄的增长而显著增加。“主要理论认为，在受精时分离之前，维持这些染色体结合的力量会随着年龄的增长逐渐减弱，”莫盖西说。

在卵子细胞周期的不同阶段，每个染色体都包含两个由分子胶水粘合在一起的“姐妹染色体”，而这些姐妹随后会被分开。这种胶水随着年龄的增长而变得脆弱是众所周知的，从而导致染色单体分离问题，进而导致非整倍体现象。但这并不能解释全部；它并没有解释为什么我们在30岁左右会看到染色体错误的急剧增加，莫盖西说。

为了调查这个谜团，研究人员开发了一种实验设置，以触发卵子中的“衰老样”变化，并观察卵子的变化，使用高分辨率的时间推移显微镜。模型的一个关键部分是使用基因编辑系统 CRISPR 来调整将染色体粘在一起的分子胶水的一个关键成分：一种叫做REC8的蛋白质。

这个调整为REC8增加了一个开关，一旦这个开关被切换到“开启”状态，蛋白质就会降解。通过这个系统，科学家们可以精确控制卵子中REC8的降解程度，模拟衰老过程中自然发生的情况。

“在动物中，这个过程可能需要几年；在人体中，这个过程可能需要几十年才会出现，”莫盖西说。但新技术“让我们能够在60到90分钟内完成这个过程。”

之前，Mogessie 和合作者以类似的方式使用抗体来干扰 REC8，但这涉及将抗体注入脆弱的卵细胞——一个繁琐且劳动密集的过程——而且降解程度难以控制，Mihalas 指出。新系统的好处之一是可以避免注射卵子，而且能更精确地调节 REC8 水平。“这非常优雅，”她说。

为未来的治疗铺平道路

团队证明，REC8 的不同程度降解导致了染色体分裂错误和非整倍体，这正是自然老化卵子中常见的现象。这也使他们能够确定 REC8 丧失的特定阈值，在这个阈值下，错误率突然激增。

虽然 REC8 的丧失可能引发这些问题，但科学家们知道，卵子在衰老过程中以其他方式下降。为了模拟这一过程，团队干扰了其他参与染色体结合的蛋白质，以及在适当时机将它们分开的丝状结构。这些干扰使染色体错误的发生率超过了仅仅因 REC8 丧失所导致的水平。

综合来看，这些结果表明，染色体分子粘合剂的降解可能为非整倍体奠定了基础。但研究团队表示，30 多岁和 40 多岁人群中观察到的突然激增可能源于染色体分离机制中多个部分的“协同失效”。

需要更多研究来全面了解衰老对卵子的影响，但新的模型应该能够促进这项工作的进行。“小鼠模型提供了一致性，”米哈拉斯指出。考虑到使用人类卵子面临的伦理挑战和限制，“这是我们拥有的最佳模型，”米哈拉斯补充道。

从长远来看，这个模型可以用来筛查和测试潜在治疗的效果。可能有办法让时间倒退，帮助卵子更可靠地分裂，减少染色体错误，就像它们在年轻时那样。

“这确实为改善卵子质量的预防措施打下了基础，至少在 IVF [体外受精] 诊所环境中，”莫戈西说。“我认为这会产生巨大的影响。”

本文仅供信息参考，并不打算提供医疗建议。