Science｜病毒如何突破人类防线？浙大团队找到关键“开关”

来源：ScienceAAAS

甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）长期被认为是潜在的全球公共卫生威胁。回顾历史，多次流感大流行均与禽源IAV的跨物种传播密切相关。要实现由禽向人的跨物种传播，病毒必须突破多重人类细胞防御屏障。

既往研究发现，禽源流感病毒能够较为有效地逃逸人类RNA感知通路，但其在人源细胞中的复制能力仍明显受限，提示人类先天免疫系统中可能还存在尚未被充分认识的防御机制。

近日，浙江大学医学院第二附属医院于晓方教授团队在Science发表研究论文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”，系统揭示了人体先天免疫系统中一条关键防御通路在限制IAV跨物种传播中的重要作用，并为肿瘤和自身免疫疾病研究提供了新的分子工具。

论文链接：www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405

STING如何“拉响警报”？

研究发现，人体细胞内的免疫调控蛋白STING在流感病毒感染过程中被激活，并通过NF-κB信号通路抑制病毒复制，构成人类抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

尽管STING被广泛认为参与多种免疫反应，但其如何特异性激活NF-κB通路，以及该过程在抗病毒防御中的分子机制，此前并不清楚。围绕这一关键科学问题，研究团队展开了系统机制解析。

一个关键突变揭开“开关”

通过构建并筛选STING点突变体库，研究人员首次鉴定出STING蛋白第90位氨基酸（Gly90）是激活NF-κB并限制流感病毒复制所必需的关键结构基础。

携带G90A突变的STING仍保留其经典免疫功能，但其激活NF-κB及发挥抗病毒作用的能力明显受损。这一发现首次在分子层面建立了cGAS–STING与NF-κB两条通路之间的功能“桥梁”。在人体呼吸道原代细胞及点突变动物模型中，研究进一步验证了STING–NF-κB轴在限制IAV复制中的关键作用。

鉴于cGAS–STING和NF-κB通路在肿瘤与自身免疫疾病中的重要意义，STING G90A这一分子“桥梁”为后续解析相关疾病机制提供了重要工具。

不只是ISGs：锁定NF-κB驱动的抗病毒分子

研究团队进一步比较野生型STING与G90A突变体诱导的转录谱差异，首次系统鉴定出一类由NF-κB调控、但区别于传统干扰素刺激基因（ISGs）的抗病毒效应分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

功能筛选表明，GADD34在抑制流感病毒复制中发挥关键作用。GADD34在人体呼吸系统中相对高表达，能够通过抑制病毒聚合酶活性限制病毒复制，且这一抗病毒功能不依赖其经典磷酸酶活性，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

病毒如何“破防”？

研究进一步揭示了流感病毒适应人类宿主的分子策略。人源流感病毒编码的M1蛋白能够有效拮抗STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒M1在这一方面能力明显不足。

其中，M1蛋白第115位氨基酸由缬氨酸（Val）向异亮氨酸（Ile）的进化突变，显著增强了病毒对人源STING通路的拮抗能力，提高其在人体细胞中的复制适应性。该位点有望成为评估流感病毒跨物种传播风险的重要分子标志。

总结

本研究从宿主防御机制出发，系统揭示了STING–NF-κB信号轴在构建人类抗流感“跨物种传播屏障”中的核心作用，阐明了其分子机制，并解析了病毒突破这一屏障的进化策略。该工作不仅加深了我们对流感病毒跨物种传播机制的理解，也为预测流感病毒跨种传播提供了新策略。NSGs抗其它病毒将是值得期待的科学探索。该工作还为肿瘤免疫与自身免疫疾病研究提供了新的理论基础和分子工具。

主要通讯作者简介

于晓方

浙江大学求是讲席教授，肿瘤研究所所长，国家级高层次人才计划入选者。长期从事病毒感染、宿主先天免疫及肿瘤发生发展机制研究。相关成果发表于Science、Nature、Lancet、Cell Host & Microbe、Nature Microbiology等国际学术期刊。以第一完成人身份获得国家自然科学二等奖，教育部自然科学一等奖，“十二五重大专项艾滋病疫苗”首席科学家， 973首席科学家，教育部“长江学者与创新团队发展计划”学术带头人。

魏伟

吉林大学第一医院教授，国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者，吉林大学艾滋病与病毒研究所副所长。长期从事病毒元件与宿主相互作用机制研究。相关成果发表于Science、Cell Host & Microbe、Nature Communications、EBioMedicine、Cell Reports、EMBO Reports、Signal Transduction and Targeted Therapy、mBio、Journal of Virology等国际学术期刊。

论文其他主要作者

左一：浙江大学医学院第二附属医院放疗科住院医师胡赢；左二：浙江大学肿瘤研究所所长于晓方；右一：浙江大学肿瘤研究所研究助理王松狄；右二：浙江大学医学院第二附属医院博士研究生叶润鑫。

本文由作者团队特邀供稿，文中观点仅为作者观点， 不代表 Science /AAAS立场。

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