BTK抑制剂又要改朝换代了？

文 | 氨基观察

BTK抑制剂要变天了？

近日，和黄医药正式启动了HMPL-760联合R-GemOx方案（利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的3期临床试验。

这是第3款进入血液瘤后期研发阶段的非共价BTKi。在此之前，礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib）作为唯一获批上市的非共价BTKi，已率先实现商业化突破，默沙东的Nemtabrutinib则同样推进至关键临床阶段。

不过，截止目前，血液瘤的一线治疗仍是被化疗方案、BCL-2抑制剂以及共价BTKi占领。而此次HMPL-760瞄准的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）是侵袭性最强的非霍奇金淋巴瘤亚型之一，迄今尚无BTK抑制剂在该适应症实现突破。

正因如此，这一布局的意义不仅是单纯的适应症扩展，更是突破非共价BTKi的 “补位限制”，甚至有望率先攻克BTK抑制剂在血液瘤治疗中的这一禁区，重塑整个BTK抑制剂的治疗格局。

从Pirtobrutinib的率先问世，到如今非共价BTKi向最棘手的血液肿瘤DLBCL进攻，非共价BTKi作为后来者，正在一步步实现后来居上。

为耐药而生

回顾BTKi的发展历程，每一次迭代都是临床需求与技术创新共同推动的结果。

第一代BTKi伊布替尼通过与BTK的C481位点形成不可逆的共价键来实现靶向抑制。在早期临床中取得了令人瞩目的效果，让慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等部分血液肿瘤患者摆脱化疗，迈入靶向治疗时代。

然而，随着临床使用时间的延长，问题逐渐暴露。首先，由于一代共价BTKi选择性有限，会非选择性地抑制TEC、EGFR、ITK等多个激酶，脱靶效应进而诱发出血、感染、心脏疾病等副作用。此外，患者在长期治疗中，容易产生BTK C481S突变，药物无法形成共价键，导致药效丧失。数据统计显示，接受一代BTKi的患者中，半数以上会因耐药或不良反应中断治疗。

针对一代BTKi存在的脱靶风险，第二代BTKi（如阿卡替尼、泽布替尼）通过分子结构优化，减少与非BTK激酶的结合，降低了脱靶的发生频率。

临床数据显示，第二代BTKi在心血管毒性和耐受性上确实表现出色良好。其中泽布替尼在与伊布替尼治疗R/R CLL/SLL的头对头试验中，验证了疗效与安全性的双重改善：泽布替尼治疗后，36个月PFS率为65.8%（伊布替尼54.3%）；ORR达到89.3%（伊布替尼75.4%）；诱发心血管毒性问题发生率也远低于伊布替尼。

这也使得泽布替尼近年来销售额大幅增长。但不可忽视的是，二代BTKi的抑制模式仍旧依赖C481共价结合，耐药这一根源问题并未得到解决。

在此背景下，非共价BTKi应运而生。这类药物无需依赖C481位点共价键结合，而是通过高亲和力非共价方式（氢键）与BTK结合，可同时抑制野生型和C481S突变型BTK，从根本上解决了C481S突变导致的耐药问题。

礼来的Pirtobrutinib作为全球首款上市的非共价BTKi产品，2023年加速获批用于治疗既往接受过BTKi治疗的R/R MCL，随后适应症扩展至CLL/SLL。获批依据的3期临床结果显示，在接受过至少两线既往治疗（包括共价BTKi和BCL‑2抑制剂）的CLL/SLL成人患者中，ORR达73%，表现出强大的耐药克服能力。2026年2月12日，礼来宣布Pirtobrutinib在国内获批CLL/SLL。

默沙东的Nemtabrutinib同样是一种高亲和力非共价BTKi。BELLWAVE‑010研究初期结果显示，45mg Nemtabrutinib联合Venetoclax治疗R/R CLL患者的可评估ORR高达100%。3级以上治疗相关不良事件约73%，停药仅7%，总体安全性可控。

尽管Nemtabrutinib尚未商业化批准，但其与维奈克拉组合疗法的高响应率，为非共价BTKi的临床治疗策略提供了重要参考，目前该组合疗法的临床试验仍在持续探索中。

在需求推动下，BTKi向非共价模式升级。

不止是补位

最初研发非共价BTKi的目的，是为了解决经治后的耐药问题，而如今的临床进展表明，这种“补位”角色正在悄然转变。

首先，从疗效上看，非共价BTKi的优势已逐步显现。

以Pirtobrutinib为例，BRUIN CLL-314临床试验头对头对比了其与Ibrutinib在RR/TN CLL中的疗效。现有数据显示，Pirtobrutinib在PFS、ORR趋势表现优于Ibrutinib；且安全性问题上，Pirtobrutinib引起的≥3级TRAEs仅为3%，Ibrutinib为13%，竞争优势明显，更完整数据预计将在2026年ASH大会上发布。

其次，二线治疗需求已不能满足非共价BTKi。

这一点在礼来对Pirtobrutinib的临床布局上体现得淋漓尽致。礼来也是率先将非共价BTKi的适应症，从CLL扩展至更具侵袭性的实体淋巴瘤类型的药企。

Clinical Trials数据显示，截止目前，礼来以独家申办或合作形式进行的Pirtobrutinib临床研究共44个项目，覆盖CLL、SLL、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）等多种血液瘤适应症。

除此之外，礼来还在联合治疗的组合中不断推进临床验证，尤其在将国内权益授权给信达生物后，Pirtobrutinib的临床试验队伍还在扩大，其联合亚盛的BCL-2抑制剂APG-2575治疗R/R DLBCL的探索性研究已在招募中。

国内方面，和黄医药的非共价BTKi也在积极突破。近日，和黄医药正式启动了其非共价BTKi HMPL-760联合R-GemOx方案在R/R DLBCL患者中的3期临床试验。

DLBCL是成人非霍奇金淋巴瘤中的常见亚型，但尚无针对该适应症的BTKi获批。目前进度最快的是阿斯利康的共价BTK抑制剂Calquence，正开展针对未经过治疗DLBCL患者的3期临床。而针对复发/难治或携带C481S突变的DLBCL患者群体，临床试验寥寥无几。

当然，HMPL-760不是盲目推进，其在AACR 2023公布的一项针对多淋巴瘤适应症的1期临床研究显示，7例DLBCL患者中有4例实现缓解，其中1例达到完全缓解，初步验证了HMPL-760在DLBCL治疗中的潜力。

总体来看，非共价BTKi正逐步摆脱耐药补位者的局限。从疗效、适应症拓展到未来的市场价值突破，非共价BTKi的出现，不仅延长了BTK靶点的生命周期，也为血液肿瘤的带来了新的可能性。

非共价BTKi超进化

尽管礼来、默沙东目前在非共价BTKi市场中占据先发优势，但技术迭代尚未封顶，后续玩家正在尝试通过技术优化与适应症拓展策略，谋求更多突破。

例如翰森制药的HBC-12551，通过结构导向药物设计策略，巧妙引入苄醇结构单元，精准捕获与BTK蛋白Cys481主链酰胺的氢键相互作用，显著提升化合物的靶点亲和力与细胞活性。临床前研究显示该药对野生型BTK、C481S耐药突变均保持高效抑制，对比Pirtobrutinib活性增强了约4–5倍。

麓鹏制药的洛布替尼则通过机制创新实现跨代际突破。

第四代BTKi洛布替尼是全球首个兼具共价与非共价可逆双重作用机制的BTKi，这种双持设计既能抑制野生型BTK，又能有效克服C481、T474I、L528W多突变耐药。

在适应症选择上，洛布替尼选择切入当前BTKi尚未有效覆盖的难治性肿瘤，其中针对复发/难治非生发中心型（R/R non-GCB）DLBCL患者的1期研究显示，洛布替尼治疗后ORR达57.8%，CR占比达到31.3%。若单独分析接受3线以上治疗的患者，其ORR达到68.8%。

2026年1月16日，麓鹏制药注册了洛布替尼头对头礼来Pirtobrutinib治疗R/R CLL/SLL的全球3期临床试验，竞争意图明显。

与此同时，非共价BTKi的临床价值还在向肿瘤治疗之外的领域延展。

在这一赛道上，罗氏的Fenebrutinib进度最快。3月2日，罗氏宣布Fenebrutinib在治疗多发性硬化症的三项3期临床试验均取得积极成果。

国内方面，2024年8月8日，翰森制药以7.29亿元总付款获得洛布替尼的非肿瘤适应症权益，进一步挖掘洛布替尼的潜力。

从解决耐药到拓展至高侵袭淋巴瘤、自免适应症，非共价BTKi的进击之路不是偶然，而是临床未满足需求与药物研发技术共同推进的必然结果。

而眼下，代际之间的头对头临床较量也正加速铺展开来，BTK抑制剂的研发进化之路，还远未结束。