母体衰老竟能影响三代！Aging Cell：卵子传递衰老记忆

如果告诉你，你现在的体质，甚至你未来孩子的健康，可能取决于你太姥姥生孩子时的年龄，会不会觉得很神奇？

这其实就是生物学上的“跨代遗传效应”，我们常以为衰老会随个体生命的终结而消逝，但实际上，衰老的“副作用”，比我们想象的更持久。

近期，《Aging Cell》上的一项研究就实锤了这一点：衰老引发的代谢失衡不仅会遗传给下一代，甚至能隔代遗传，一直影响到曾孙辈的健康底色[1]。

衰老卵子患上了“脂肪肝”？

研究人员在显微镜下观察小鼠卵子，发现相较于年轻小鼠卵子来说，高龄小鼠卵子里堆积了大量脂滴，且脂滴尺寸更大，大多聚集在细胞膜和细胞核附近。

图注：高龄小鼠的卵子里堆积大量脂滴（红色LDs：脂滴；紫色LDs+：大尺寸脂滴）。

这些脂滴从何而来？答案指向氧化应激。衰老使卵母细胞内产生大量活性氧，它们与脂质发生过氧化反应，形成受损脂质及活性氧损伤产生的有毒副产物，进而破坏细胞膜、损伤线粒体、干扰细胞正常代谢。

细胞为了自保，会将受损脂质及有毒副产物封存在囊泡里，也就是显微镜下看到的脂滴。这是细胞应对氧化应激的一种自保方式，但也会形成恶性循环：氧化应激催生受损脂质，细胞为自保囤积脂滴，囤积过程又会让脂质代谢失衡，反过来加剧氧化损伤。

就像肝脏代谢不动脂肪会得脂肪肝一样，高龄小鼠的卵子，也正因脂代谢失衡陷入了一场代谢危机。

年轻子宫能否拯救衰老卵子？

这个身处代谢危机的卵子，如果成功受精、发育成胎儿，会怎么样？衰老印记会影响下一代吗？

研究人员让高龄母鼠自然受孕后发现，它们的后代在胚胎阶段就出现发育问题：胚胎第19天的胎儿体重偏轻，胎盘却偏大，胎儿与胎盘的重量比下降，说明胎盘的营养交换效率低下，胎儿的宫内营养供给不足，发育受阻。

图注：高龄母鼠的后代胎儿发育受阻。

而且，这些胎儿的肝脏和大脑中，两种形式的谷胱甘肽（GSH和GSSG，细胞主要的抗氧化物质）水平都明显升高，GSSG（氧化型）与GSH（还原型）的比值略有增加。意味着这些部位正在承受氧化压力，细胞被迫调动抗氧化系统应对。还没出生的胎儿，在娘胎里就开始“救火”了

图注：高龄母鼠的后代在出生前就已承受氧化压力（NP YMA：年轻母鼠自然受孕的后代；NP AMA F1：高龄母鼠自然受孕的后代）。

但怎么确定这些伤害都是卵子带来的呢？高龄与年轻母体差的可不只是卵子，子宫环境、激素水平、代谢状态都不同。胎儿在母体里发育的这段时间，会不会是被这些因素影响了？

为了确定真正原因，研究团队将高龄母鼠的受精卵移植到年轻母鼠子宫中孕育。然而即便有年轻子宫的加持，胎儿肝脏和大脑中的GSH及GSSG水平依然升高，且大脑重量减少，脑发育受到影响。

图注：即使移植到年轻子宫，高龄母鼠来源的胎儿大脑重量仍明显减少。

这就实锤了卵子就是罪魁祸首，衰老的代谢印记在受精那一刻就已被写进胚胎，年轻子宫能弥补胎盘发育、胚胎存活的部分问题，却无法完全逆转伤害。

衰老的记忆能传多远？

这个被写进胚胎的衰老印记，会不会继续往下传？传到第三代、第四代？

研究人员一路追踪：以高龄母鼠为初代（F0），观察其第一代（F1）、第二代（F2），直至第三代后代（F3）。值得注意的是，F1和F2代小鼠均在年轻阶段完成生育，按理说来自F0代的衰老影响，应该被稀释的差不多了吧？

但F3代年轻小鼠的卵子（这些小鼠未直接接触过高龄环境），却重现了F0代（高龄生育小鼠）的卵子特征：出现了脂滴异常堆积。

图注：F3代卵子重现F0代的脂滴堆积（Fingerprint：指纹区，反映卵子内整体代谢物的总量和组成差异；Lipids：脂质区，反映卵子内总脂质含量）。

不止脂滴，代谢模式也被复刻。F0代和F3代小鼠卵子中，视黄醇、视黄醛、视黄酸这三种调节细胞氧化磷酸化的关键物质水平，均显著高于年轻对照组。而且这三种物质，在年轻小鼠卵子里本无明显关联，而在F0和F3的卵子里，它们步调高度一致，同步升高。

图注：F3代卵子复刻了F0代的代谢水平（两种不同技术（拉曼光谱和FTIR光谱）检测均显示：F0和F3代卵子中视黄醇、视黄醛、视黄酸含量高于年轻对照组）。

为什么衰老的影响能跨越三代？科学家推测这可能和两个机制有关：

线粒体的母系“坏遗产”

线粒体有个特殊之处——它几乎总是通过母系遗传。如果高龄母体的卵子线粒体已经受损（mtDNA突变、功能下降），这份受损就会被一代代传下去。每一代的生殖细胞，都在使用这套有缺陷的线粒体系统进行代谢，氧化应激和脂代谢紊乱问题自然会再次显现。

图注：线粒体DNA通过母系遗传。

⬤ 表观遗传的代谢记忆

F0代高龄母鼠经历的氧化应激，会改变卵子中DNA的表观遗传修饰（如甲基化），并代代相传。即便F3代小鼠从未接触过高龄环境，其生殖细胞的基因仍会按照祖传的表观遗传指令运转，最终出现与F0代一致的代谢异常。

至于衰老影响为何会在跳过了两代后再次冒头，目前暂未可知，可能因为某些表观遗传标记在特定发育阶段才会被激活，或者F1和F2代的异常不明显，到了F3代才显现。

衰老的跨代印记，与我们有何关系？

小鼠身上的发现并非个例。人类高龄女性的卵子同样会出现脂滴堆积、类胡萝卜素升高的衰老表型，和小鼠卵子的代谢异常高度一致[2]。一项队列研究还发现，父母生育年龄与子女成年后心血管健康存在关联[3]。说明衰老的跨代印记，在人类身上也存在

图注：人类高龄女性卵子中同样出现脂滴堆积。

当然，这并非只关乎高龄生育问题。氧化应激、代谢紊乱引发的表观遗传记忆，本就和每个个体衰老息息相关。哪怕不考虑生育，这些标记也会影响自身衰老速度；一旦通过生殖细胞传递，更会成为后代健康的起点砝码，悄悄影响下一代的健康状态。

那我们能做什么呢？对有需求的高龄女性来说，备孕期补充抗氧化剂（如辅酶Q10、NAD+前体）是值得关注的方向。有动物实验显示，这些干预能显著改善卵母细胞质量[4]。管理体脂率、改善代谢健康同样重要，母亲孕前的代谢状态（如BMI异常）也会影响后代健康[5]。

而对每个人来说，规律运动、均衡饮食、减少慢性炎症等干预，既是延缓自身衰老，也可能在无形中为后代的健康减负。

声明 -本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献