上海
胰腺疾病，包括胰腺癌、自身免疫性胰腺炎以及糖尿病等，已成为全球重大公共健康负担。据统计，全球约有超过8亿人受到不同类型胰腺疾病的影响。近年来，以mRNA为代表的核酸治疗迅速崛起，特别是在新冠疫苗成功应用之后，mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）递送体系被证明是一种高效、安全的基因表达平台。然而，与肝脏、脾脏等器官相比，胰腺在体内解剖结构复杂、血供和微环境特殊，导致外源性纳米药物难以实现有效富集和精准递送，成为限制mRNA疗法在胰腺疾病中应用的关键瓶颈。
2026年2月25日，清华大学喻国灿、浙江大学梁廷波和浙江大学章琦团队在Nature期刊上在线发表题为Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration的研究论文。该研究首次提出一种具有普适意义的“器官囊膜过滤机制”（capsule-filter-mediated pancreatic-targeted,CAMP机制），并据此构建出一种可高效靶向胰腺的脂质纳米颗粒AH-LNP，为胰腺疾病的精准治疗提供了全新策略。
一、发现“囊膜过滤机制”：尺寸决定去向
研究团队首先从解剖结构入手，比较了腹腔主要器官的组织结构。结果发现，肝脏、脾脏、肾脏等器官外包裹有较厚的致密囊膜，而胰腺仅被一层相对薄弱的结缔组织覆盖。研究者提出假设：这些器官囊膜可能作为一种“尺寸筛选器”，限制大尺寸纳米颗粒进入，而对缺乏厚囊膜的胰腺则更为通透。
通过构建不同粒径（约50 nm、150 nm和300 nm）的LNP并进行腹腔注射实验，研究发现：直径约300 nm的大颗粒LNP在体内显著富集于胰腺，其胰腺生物发光信号强度是肝脏的3.64倍；而小颗粒则主要分布于肝脏和脾脏。进一步在多种纳米体系（脂质体、聚合物纳米粒、二氧化硅纳米粒等）中验证，均呈现类似的尺寸依赖性分布规律，证明该“囊膜过滤机制”具有广泛适用性。
这一机制被命名为Capsule-filter-mediated pancreatic-targeted（CAMP）机制，首次从物理结构层面揭示了胰腺靶向递送的核心原理。
二、构建AH-LNP：实现精准高效胰腺递送
尽管大尺寸颗粒更易富集胰腺，但其细胞摄取和mRNA翻译效率较低。为兼顾体内富集与细胞转染效率，研究团队设计了39种氨基酸修饰的离子化脂质，并筛选出具有最佳性能的精氨酸-组氨酸双肽修饰脂质（AA76），最终优化形成AH-LNP配方。
AH-LNP在腹腔液中可与蛋白结合，粒径动态增大至约360 nm，从而利用CAMP机制富集胰腺；同时，其表面吸附富含极低密度脂蛋白（VLDL）相关蛋白，可通过VLDL受体（VLDLR）介导的胞吞进入胰腺细胞，实现高效mRNA表达。
蛋白质组学分析显示，AH-LNP表面富集多种载脂蛋白，如APOE、APOB等，形成类似天然VLDL颗粒的“蛋白冠”。抑制VLDLR表达后，mRNA表达水平显著下降，证实VLDLR介导摄取是其关键通路。
三、跨物种验证：具备临床转化潜力
为验证该体系的临床可行性，研究团队在大鼠、兔、犬、猪以及非人灵长类动物中进行验证。结果显示，AH-LNP在多种动物中均表现出近90%的胰腺选择性表达，而传统LNP则主要集中于肝脏。
在非人灵长类动物中，利用89Zr标记并通过PET–CT成像，AH-LNP显示出显著的胰腺聚集，其胰腺/肝脏摄取比值是对照组的548倍，显示出高度物种一致性和良好安全性，为未来临床转化奠定基础。
四、实现长期基因编辑：干预自身免疫性胰腺疾病
研究团队进一步将CRISPR–Cas9系统封装入AH-LNP，用于在NOD小鼠模型中下调MHC-I表达，以减轻自身免疫攻击。结果显示，在注射180天后，AH-LNP组仍维持约90%的MHC-I下调水平，而对照LNP组效果显著减弱。
单细胞测序分析发现，AH-LNP主要转染胰腺间质干/祖细胞群体，这些细胞具有增殖和分化潜能，使编辑效应得以长期维持。相比之下，对照组主要转染成熟巨噬细胞，导致疗效短暂。
这一结果表明，AH-LNP不仅实现精准定位，更在细胞层面实现“功能选择性转染”，为慢性胰腺疾病提供了持久治疗新策略。
五、增强胰腺癌免疫治疗效果
在胰腺癌模型中，AH-LNP递送编码IL-2的mRNA，实现胰腺局部高表达IL-2，显著增强T细胞活化。与传统LNP相比，AH-LNP在胰腺中的IL-2表达量高达对照组的数百倍，而在血清和肝脏中几乎无显著表达，显著降低系统性副作用风险。
进一步联合癌症疫苗或CAR-T疗法，在多种胰腺癌模型中均显著抑制肿瘤生长，显示出强大的协同抗肿瘤潜力。
总之，本研究从基础解剖结构出发，提出具有普适意义的“囊膜过滤机制”（CAMP机制），并成功构建出高效胰腺靶向的AH-LNP递送平台，实现了精准mRNA表达、长期基因编辑及增强免疫治疗等多重突破。这一成果不仅解决了长期困扰核酸药物领域的“胰腺递送难题”，更为胰腺癌、自身免疫性胰腺疾病乃至代谢疾病的精准治疗提供了全新技术路径。随着跨物种验证的成功完成，该技术有望加速迈向临床应用阶段，为全球数亿胰腺疾病患者带来新的治疗希望。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7
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