HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐药关键基因检测与靶向治疗策略

引言：

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是乳腺癌最常见的亚型，约占所有乳腺癌的60%~70%[1]。近年来，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗方案显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，已成为该人群的标准一线治疗方案[1]。然而，部分患者最终会出现疾病进展，耐药问题仍是临床面临的主要挑战[1]。PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活、ESR1突变、BRCA1/2突变等已被证实与内分泌联合CDK4/6i耐药密切相关，关键耐药基因突变状态已成为后线治疗方案制定的重要依据[2]。因此，系统了解关键耐药基因的突变特征与临床意义，建立规范的检测路径，并据此制定精准的后续靶向治疗策略，是当前临床研究与实践的重点方向。基于此，本文系统梳理了PI3K/AKT/mTOR通路相关基因、ESR1、BRCA1/2等关键耐药基因的突变率、检测手段和治疗策略，以期为HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐药后的个体化治疗提供参考。

PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变与靶向治疗策略

PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成及相关过程中起关键作用，其异常激活是HR+/HER2-乳腺癌对CDK4/6i产生耐药的重要分子机制[1][3]。中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者约有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，其中PIK3CA突变发生率约为45.2%、AKT1突变发生率约为7.7%、PENT突变发生率可达15.4%[4][5]。多项研究均表明，PI3K/AKT/mTOR通路异常激活的HR+/HER2-乳腺癌患者，疾病进展风险更高，预后相对较差[1][2]。

准确检测PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变是实施靶向治疗的前提，《乳腺癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》推荐对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者行PIK3CA、AKT1、PTEN检测，以提示靶向治疗获益机会[6]。在分子病理检测方法中，最常用的技术是荧光实时定量PCR（RT-PCR）、微滴数字PCR（ddPCR）、下一代测序（NGS）和免疫组织化学（IHC）[3]。

RT-PCR技术能够大多数覆盖PIK3CA和AKT1的热点突变位点，具有操作简便、高灵敏度、快速检测和成本效益高等优点，已被广泛用于鉴定已知基因组区域的位点突变[3][6]。NGS相比PCR可一次性检测更多基因和突变位点，在检测PIK3CA、AKT1及PTEN基因变异方面具有高效性，可为后续治疗方案的选择提供更多参考[3][6]。例如，CAPItello-291研究应用NGS检测技术，覆盖PIK3CA/AKT1/PTEN基因的多个突变位点，研究结果显示卡匹色替可为携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者带来临床获益[7]。需要注意的是，目前国内对PIK3CA/AKT1/PTEN的NGS检测技术尚无统一的检测标准，应选择有检测能力的医疗机构或资质齐全的基因检测机构，以确保检测结果可靠性[6]。

在检测样本选择方面，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》推荐乳腺癌患者PIK3CA基因突变检测优先选择肿瘤组织样本；当肿瘤组织样本不可及时，可以考虑血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本作为补充样本来源[8]。Ⅱa期plasmaMATCH研究中，对1034例晚期乳腺癌进行ctDNA检测，结果显示，ctDNA PCR检测与靶向测序的一致性达到96%～99%，在组织测序中已识别突变的灵敏度总体为93%，在同期活检样本中灵敏度达到98%[2][9]。此外，多项研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变在HR+/HER2-乳腺癌原发灶与转移灶间的检出率大致相同，原发或转移灶都可以作为基因突变检测的样本来源[10][11]。一项Meta分析显示，PIK3CA基因突变在原发灶与转移灶间总体一致率约90%[10]；CAPItello-291探索性分析显示，原发和复发转移灶队列中，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的阳性率相似（50.7% vs 46.2%，p=0.39）[11]。

目前，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向药物成为CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌治疗的关键方向，主要包括AKT抑制剂、PI3K抑制剂及mTOR抑制剂。

• AKT抑制剂

卡匹色替是一种强效三磷酸腺苷（ATP）竞争性AKT抑制剂，可与AKT蛋白的铰链区结合，并能强效靶向AKT的所有亚型[12]。CAPItello-291是一项III期、随机、双盲研究，纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性[7]。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位PFS（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）[7]。

• PI3K抑制剂

伊那利塞是一种新型选择性PI3Kα抑制剂，Ⅲ期INAVO120研究纳入了在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内疾病进展或复发且伴PIK3CA突变的患者，其中CDK4/6i经治患者占比为1.2%，结果显示，伊那利塞+氟维司群+哌柏西利组的中位PFS为15个月，显著优于安慰剂+氟维司群+哌柏西利组的7.3个月（HR=0.42，P<0.001）[13]。

• mTOR抑制剂

依维莫司是一种mTOR抑制剂，在Ⅲ期BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001），值得注意的是，由于开展时间较早，该研究未纳入CDK4/6i经治的患者[14]。

ESR1基因突变与靶向治疗策略

雌激素受体（ER）存在ERα和ERβ两种亚型，其中ERα蛋白由ESR1基因编码，ESR1突变是CDK4/6i联合AI耐药的机制之一[1][2]。在晚期患者中，ESR1突变频率达30%~40%[1]；此外，有研究显示，使用CDK4/6i联合AI一线治疗一年后，ESR1突变率可达50%[15]。

《乳腺癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在内分泌治疗复发后进展时，推荐ESR1突变常规检测以支持治疗方案制定[6]。目前，ESR1基因突变的主要检测方法包括NGS和ddPCR[6]。ddPCR技术灵敏度高、特异度强，然而其操作复杂且更多地应用于有限基因变异位点的检测[6]。NGS技术检测范围更广，并能够发现更多未知的突变位点，并能更好地反映共突变的存在[6]。

在检测样本选择方面，美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南推荐采用NGS或PCR技术检测血液ctDNA中的ESR1突变，尤其适用于组织样本不可及的患者[16]。PADA-1研究揭示，早期（在未发生影像学进展时）在ctDNA中识别新出现的ESR1突变，并随后将AI替换为氟维司群，与继续初始CDK4/6i+AI治疗相比，能显著延长ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）[2]。

选择性雌激素受体下调剂（SERD）是针对ESR1突变的核心治疗药物，但传统SERD药物虽然能够克服ESR1突变，但受注射剂型、药代动力学特性限制，临床应用便利性不足；而新型口服SERD药物具有生物利用度高、给药方便等优势，有望进一步改善ESR1突变患者的临床获益[1]。

• Elacestrant

Elacestrant是首个美国食品药品监督管理局（FDA）获批的口服SERD药物[1]，Ⅲ期EMERALD研究纳入了既往接受CDK4/6i联合AI或氟维司群治疗进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，对于存在ESR1基因突变且既往接受内分泌+CDK4/6i治疗≥12个月的患者，Elacestrant单药治疗的中位PFS为8.6个月，优于标准内分泌治疗组的1.9个月（HR=0.41）[17]。

• Imlunestrant

Imlunestrant是新一代具有脑渗透性的口服SERD药物，EMBER-3研究纳入了既往接受AI±CDK4/6i后出现复发或进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant单药组中，59.8%患者既往接受过CDK4/6i治疗[18]。结果显示，在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的中位PFS为5.5个月，显著优于标准治疗组的3.8个月（(HR=0.62，P=0.0007）[19]。

BRCA1/2基因突变与靶向治疗策略

BRCA1和BRCA2均属于肿瘤抑制基因，BRCA1/2编码的蛋白质作用于多种细胞生命活动过程，包括DNA损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等[20]。HR+/HER2-乳腺癌患者中，BRCA1/2基因的突变率约为4%，虽整体突变率较低，但由于HR+乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，且该突变与家族遗传风险密切相关，临床仍需重视，尤其对有乳腺癌家族史的患者[20]。多项研究表明，伴BRCA突变的HR+/HER2-患者的预后比不伴BRCA突变的更差[20]。

《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版）》指出，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者经CDK4/6i治疗进展后，可行BRCA1/2基因检测[20]。BRCA1/2基因检测分为胚系检测和肿瘤检测。基于当前的研究证据，乳腺癌患者优先推荐胚系BRCA检测。对于优先选择肿瘤组织检测的患者，如果结果为阳性，建议再次进行胚系检测予以明确[20]。

目前，已有多项研究探索了PARP抑制剂在携带BRCA1/2突变的HR+/HER2-乳腺癌治疗中的应用。III期EMBRACA研究中，在既往接受≤3线化疗的携带gBRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与医生选择的治疗方案相比，talazoparib的PFS更优（HR=0.47）[20][21]。此外，BROCADE3研究也进一步证实维利帕利在维持治疗中的疗效，但两项研究均未取得总生存期（OS）获益[18]。

总结

PI3K/AKT/mTOR通路改变、ESR1突变及BRCA1/2突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i耐药的关键机制，其突变状态直接影响后线治疗方案的选择。精准的基因检测是筛选靶向治疗获益人群的前提，NGS技术与PCR技术的合理应用可提升突变的检出率。针对不同基因突变的靶向药物为CDK4/6i耐药患者提供了多种治疗策略，但部分药物的临床应用仍需更多循证医学证据支持。未来，需进一步明确耐药机制的协同作用，优化检测策略与治疗方案，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗向更精准的方向发展！

参考文献

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[19]Jhaveri KL, et al. Ann Oncol. Published online December 12, 2025.

[20]《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版）》

[21]Litton JK, et al. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763.

审批编号：CN-179290

有效期至：2027-03-02

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撰写：ICEY

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排版：Zelda

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