全球感染超2.5亿人！新疗法正为治愈疾病带来新希望

编者按：慢性乙型肝炎是全球范围内的一项重大健康挑战。根据世界卫生组织（WHO）数据，全球约有2.54亿人感染乙型肝炎病毒，每年新增感染者达120万。当下，慢性乙肝功能性治愈仍存在巨大未满足的临床需求，科学家正努力探索包括寡核苷酸疗法在内的新策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进乙肝等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

揭开神秘抗原的“真凶”

上世纪50年代，美国科学家巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士对血清蛋白的遗传多态性产生兴趣，试图探究这些差异与疾病的关系。他选择了一个巧妙的研究切入点：血友病患者。由于这类患者需要频繁输血，体内可能产生针对供体血液中外来蛋白的抗体。利用这些抗体，可以检测来自世界各地血液样本中的不同抗原。

1963年，布隆伯格博士和同事发现了一种特殊抗体。用此抗体测试全球血清样本时，它对一位澳大利亚原住民的血清产生了强烈反应，研究团队将这种新发现的抗原命名为“澳大利亚抗原”（Au）。

起初，他们发现Au在白血病患者中更为常见，因此推测其与白血病等恶性疾病有关。为深入研究，布隆伯格博士将目光转向了具有白血病遗传倾向的唐氏综合征（DS）患者。紧接着，一项比较研究带来了重要发现：生活在拥挤大型机构的DS患者，Au携带率远高于居家患者。这一现象强烈提示，该抗原可能与某种传染性病原体有关，而非单纯的遗传标志。

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后续的长期随访结果显示，一名最初Au抗原阴性的患者后来转为阳性，并伴随谷丙转氨酶水平升高——这是肝损伤的明确信号，表明该抗原与临床肝炎之间存在关联。更早些时候，科学家就曾预言存在一种通过血液传播的肝炎病毒。布隆伯格博士的发现印证了这一假说。1972年，科学家通过电子显微镜捕捉到完整的病毒颗粒，最终确认Au正是乙肝病毒的外衣蛋白。此后，Au被正式更名为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。

这一发现不仅揭开了乙肝病毒的神秘面纱，更为人类抗击肝炎提供了两大关键武器：一是建立了可靠的献血筛查体系，大幅降低了输血导致的乙肝感染；二是为乙肝疫苗的诞生奠定了基础。首款乙肝疫苗于1981年获批上市，其有效率超过90%。乙肝疫苗也已成为全球使用最广泛的疫苗之一，从根本上改变了人类与肝炎斗争的格局。

应对重大健康威胁

如今，科学家已经知道HBsAg不仅是病毒组装所必需的结构蛋白，还大量存在于血液中，形成比完整病毒颗粒多数千倍甚至百万倍的亚病毒颗粒。这些颗粒通过“免疫耗竭”机制，抑制机体T细胞和B细胞的功能，导致免疫系统无法有效清除病毒。

目前，核苷（酸）类似物（NAs）是应用广泛的慢性乙肝治疗药物，代表性药物包括恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦。这类药物的作用机制是通过竞争性结合HBV聚合酶的活性位点，阻止病毒DNA链的延伸，从而有效抑制病毒复制。

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NAs的作用靶点位于病毒复制后期的DNA合成过程。它并不能直接影响病毒RNA的转录和翻译，这也导致了NAs类药物的治疗局限性。因为即使病毒复制被完全抑制，肝细胞中整合的HBV DNA片段以及共价闭合环状DNA（cccDNA）仍能持续转录并产生大量的HBsAg。这些表面抗原进入血液后形成亚病毒颗粒，能持续存在并维持免疫耗竭状态。

聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFNα）是另一种获批用于慢性乙肝治疗的药物。与直接抗病毒的NAs不同，PEG-IFNα通过激活宿主免疫系统，增强T细胞和NK细胞的抗病毒功能。然而，PEG-IFNα的临床应用面临多重挑战，例如发热、乏力、肌肉酸痛、骨髓抑制、情绪波动等不良反应常见，导致部分患者因无法耐受而中断治疗。

迎来乙肝治疗新曙光

近年来，以干扰RNA（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）药物为代表的寡核苷酸疗法能精确靶向降解HBV mRNA，抑制病毒复制及抗原表达，且给药频率低，有望突破现有治疗瓶颈，成为通往乙肝功能性治愈的重要方向。

去年11月，《自然-医学》（

Nature Medicine

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就在今年1月，另一项研究展示了Elebsiran与另一类单克隆抗体Tobevibart联用的新进展。Tobevibart是一种工程化改造的全人源单克隆抗体，靶向HBsAg上的抗原环区域。在临床前研究中，二者联合使用能够大幅降低血液中的HBsAg水平。机制上，Elebsiran通过RNAi机制从源头减少HBsAg的合成，而Tobevibart则通过抗体介导的清除机制加速血液中已有HBsAg的清除。两者互补作用，降低了HBsAg水平，有助于打破免疫耐受状态，为后续免疫系统清除病毒创造条件。

除此之外，目前仍有十多款寡核苷酸疗法正在临床研究阶段探索治疗乙肝的潜力。例如新型非偶联ASO药物AHB-137可通过与乙肝病毒的RNA精准匹配，招募肝细胞中的酶摧毁来自病毒的RNA。2期临床数据显示其单药治疗在第72周可达到30%的临床治愈率；ASO药物bepirovirsen在两项关键性3期临床试验中取得积极结果，bepirovirsen在治疗慢性乙肝中显示出具有临床意义的功能性治愈率。

一体化平台赋能乙肝新药研发

在乙肝疗法的研发征途中，以RNAi和ASO为代表的寡核苷酸疗法开辟了新的治疗维度。这类技术绕开了传统药物的局限，从根本上抑制病毒蛋白的产生，从而大幅降低血液中的病毒抗原负荷。其长效、精准的特性，为重建患者免疫应答、最终实现“功能性治愈”创造了可能性。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。

例如近年来，GalNAc偶联技术因其肝脏靶向性，成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。

展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发与生产网络，凭借一体化、端到端CRDMO模式，持续赋能全球合作伙伴推动包括新一代乙肝治疗药物在内各类创新疗法的研发进程，造福全球患者。

参考资料：

[1] Combination therapy with tobevibart and elebsiran potently reduces hepatitis B virus surface antigen levels in preclinical in vivo models. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2026). DOI: https://doi.org/10.1128/aac.01127-25

[2] Jinlin Hou, Wenhong Zhang, Qing Xie, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024. N Engl J Med 2024;391:2098-2109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485

[3] Baruch Blumberg. Retrieved March 31, 2025, from https://www.hepb.org/about-us/baruch-blumberg-md-dphil/

[4] Baruch S. Blumberg Biographical. Retrieved February 28, 2026, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/blumberg/biographical/

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