减重前沿 | 礼来口服小分子控糖与减重优于「司美格鲁肽」

前言PREFACE

2月26日，礼来公布ACHIEVE-3研究的详细结果，该研究是首个头对头对比小分子口服GLP-1受体激动剂orforglipron与口服司美格鲁肽的3期临床研究，针对经二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者展开，旨在评估二者的安全性与有效性。目前，该药物的全球上市申报工作已稳步推进，肥胖适应症审批也进入关键阶段。

研究设计

PART 01

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研究基本概况

ACHIEVE-3（NCT06045221）为52周的3期随机、开放标签全球多中心临床研究，共纳入来自美国、阿根廷、中国、日本等国家的1698名2型糖尿病患者，所有受试者均经二甲双胍治疗后血糖控制不佳。

研究以1:1:1:1的比例将受试者随机分配至四个活性治疗组，即orforglipron 12mg组、orforglipron 36mg组、口服司美格鲁肽7mg组、口服司美格鲁肽14mg组，核心研究目标为验证orforglipron高低剂量组在52周时的糖化血红蛋白（A1C）降幅非劣于口服司美格鲁肽。

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给药剂量调整方案

orforglipron组受试者均以1mg每日一次为起始剂量，每4周递增一次，直至达到目标维持剂量。其中12mg组逐步增至3mg、6mg后达目标，36mg组则增至3mg、6mg、12mg、24mg后达目标；

口服司美格鲁肽组以3mg每日一次起始，每4周递增，7mg组直接达目标，14mg组增至7mg后达目标。若受试者无法耐受当前剂量，两类药物均允许回退一次至前一剂量，orforglipron最低维持剂量为3mg，口服司美格鲁肽为7mg。

核心疗效

PART 02

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降糖指标：降幅与达标率双优

在主要终点第52周A1C自基线的变化上，orforglipron呈现明显剂量效应，36mg组降幅达2.2%，12mg组为1.9%，而口服司美格鲁肽14mg组、7mg组仅为1.4%和1.1%。

血糖达标率方面，orforglipron各剂量组同样表现突出，36mg组85.4%的受试者实现A1C<7%，76.8%实现A1C≤6.5%，37.1%实现A1C<5.7%，均显著高于口服司美格鲁肽14mg组的66.1%、50.9%和12.5%，且该降糖获益在治疗第4周即开始显现，并在整个研究周期持续保持。

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减重效果：相对降幅超七成

减重作为研究关键次要终点，orforglipron的优势更为显著。在受试者基线平均体重97.0kg的前提下，第52周时orforglipron36mg组平均减重8.9kg，相对减重幅度9.2%；12mg组平均减重6.6kg，相对减重6.7%。而口服司美格鲁肽14mg组仅平均减重5.0kg，相对减重5.3%，orforglipron36mg组的相对体重减轻幅度较其高出73.6%。

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心血管获益：多风险因素改善

除降糖减重的核心获益外，orforglipron还为受试者带来具有临床意义的心血管风险因素改善，研究证实其能显著调节非HDL胆固醇、HDL胆固醇、VLDL胆固醇、总胆固醇等血脂指标，同时降低收缩压、改善甘油三酯水平，为2型糖尿病患者的综合代谢管理提供了额外临床价值。

中国亚组数据

PART 03

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中国亚组研究开展情况

ACHIEVE-3研究在中国近20个城市同步开展，纳入百余名本土2型糖尿病患者，由上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟平教授担任中国主要研究者，严格遵循全球研究的设计与执行标准，为该药物在华的临床应用积累了直接的本土数据。

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本土数据的临床参考价值

研究结果显示，orforglipron在我国患者人群中展现出与全球一致的有效性和安全性。

这一结果不仅验证了该药物对中国2型糖尿病患者的临床适配性，更填补了本土临床研究的相关空白，为我国2型糖尿病的诊疗实践提供了重要的循证医学依据，有望优化本土糖尿病治疗格局。

用药创新：突破给药限制

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给药方式的关键突破

orforglipron是一款每日一次口服的小分子非肽类GLP-1RA，与传统口服肽类GLP-1受体激动剂相比，实现了给药方式的重要突破，可在全天任意时间服用，且无饮食、饮水方面的严格限制，打破了传统药物在给药时间上的束缚。

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依从性提升的临床意义

用药依从性是2型糖尿病长期管理的核心痛点，传统药物的给药限制大幅增加了患者的用药难度，导致部分患者无法坚持规范治疗。

orforglipron的给药便利性使其更贴合患者的日常生活节奏，结合其优异的临床疗效，有望显著提升患者长期用药依从性，切实改善2型糖尿病的长期管理体验。

安全特征：耐受性良好

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不良事件类型与同类一致

在ACHIEVE-3研究中，orforglipron的整体安全性和耐受性特征与此前研究结果保持一致，未出现新的安全性信号。其与口服司美格鲁肽的常见不良事件类型相近，均以消化道反应为主，包括恶心、腹泻、呕吐、消化不良和食欲下降。

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治疗中断率处于可接受范围

在因不良事件导致的治疗中断率上，orforglipron12mg组为8.7%、36mg组为9.7%，口服司美格鲁肽7mg组为4.5%、14mg组为4.9%，orforglipron的治疗中断率虽略高于口服司美格鲁肽，但整体数值仍处于临床可接受范围，未对药物的临床应用造成实质性影响。

研发布局：全球申报推进

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全球上市申报进展

作为礼来心血管代谢健康领域的核心研发管线，orforglipron的全球上市申报工作正有序开展，目前礼来已向包括中国在内的全球40多个国家和地区的监管机构提交上市申请，计划于2026年晚些时候在美国提交其用于治疗2型糖尿病的适应症申请，美国监管机构预计于2026年第二季度对其肥胖适应症作出审批决定。

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临床研究与适应症拓展

orforglipron由中外制药发现，2018年授权礼来进行全球开发，双方还共同发表了该分子的临床前药理学数据。

其ACHIEVE3期全球临床开发项目已招募超6000名2型糖尿病受试者，纳入5项全球注册研究，相关结果预计于2026年陆续公布。除2型糖尿病和肥胖外，礼来还在探索该药物用于治疗肥胖成人阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在临床价值，持续拓展其在代谢领域的应用边界。