Nat Chem Biol综述 | 杨靖等通过硫化学生物学定义与解析半胱氨酸氧化还原组

半胱氨酸（Cysteine）虽然在蛋白质组中的丰度较低（约2%），但其侧链硫醇（-SH）的化学性质使其在生命活动中发挥着关键作用。其功能的特殊性源于硫原子的原子物理特性，具有极宽的化合价态范围（从 -2 到 +6），使其能够参与亲核或亲电反应。此外，在多样化的蛋白质结构以及高度复杂的细胞微环境中，半胱氨酸残基的反应性呈现极大的异质性，促使其形成多种氧化形式（Oxoforms），包括次磺酸（-SOH）、亚磺酸（-SO₂H）、磺酸（-SO₃H）、二硫键（-S-S-）及过硫化物（-SSH）。这些氧化修饰不仅是氧化应激的产物，更是细胞感知并传递生物信号的分子基础，广泛参与代谢、信号转导和应激响应。

近日，广州国家实验室/广州医科大学杨靖研究员与佛罗里达大西洋大学Kate S. Carroll教授在Nature Chemical Biology发表了题为Defining and refining the cysteine redoxome through sulfur chemical biology的长篇综述。该文系统探讨了硫化学生物学的基本原理，并提出了理解半胱氨酸氧化还原组（Cysteine Redoxome）的三大框架，为解析氧化还原调控的动态机制提供了指导。

框架一：区分内在反应性、敏感性与调控功能

在以往的研究中，高化学反应性的半胱氨酸位点的往往被简单等同于具有生物学功能。本文明确指出，需将配体结合能力（Ligandability）、氧化还原敏感性（Redox Sensitivity）与调控功能（Regulatory Function）进行区分。区分这些层级有助于研究者更准确地识别关键的功能节点。

框架二：利用化学探针实现氧化修饰状态的精准表征

传统的氧化还原蛋白质组分析方法仅区分总体氧化态与还原态，往往难以提供足够的分子细节。本文提出，应利用特异性化学探针捕捉特定的特定类型的氧化形式，实现位点水平的精确分析。例如，可使用作者开发的BTD, WYneN等亲核性探针，选择性地在活细胞中捕获氧化信号传导中的核心中间体-次磺酸（-SOH），从而阐明其在 EGFR 等激酶激活过程中的调节作用。又如，通过开发和利用 DiaAlk 等亚磺酸（-SO₂H）特异性探针，证明这种化学上不可逆的“氧化损伤”，在细胞内可以发生可逆循环。通过此类化学生物学手段，研究者能够区分不同的氧化形式及其对应的生物学结局。

框架三：修饰占有率与相对变化的场景依赖性

与其它翻译后修饰研究类似，修饰占有率（Occupancy/Stoichiometry）常被用于衡量位点的功能重要性。传统的质疑认为，低比例（如 <10%）的修饰可能不具备生物学意义。本文指出这种判断标准局限性，并提出应当关注场景依赖性。事实上，高占有率对于过氧化物酶等“Gatekeeper”而言，确实需要高比例的氧化来实现对氧化当量的吸收。然而，对于位于信号放大级联上游的受体如某些激酶、磷酸酶或转录因子，由于具备显著的杠杆效应，即使极低比例的修饰也足以触发剧烈的下游生理响应。此外，作者强调应整合比率变化（Ratiometric change）与占有率数据。比率变化反映了位点对信号的响应灵敏度，而占有率反映了修饰库的大小。

该综述为半胱氨酸氧化还原组的研究提供了系统性总结。通过区分反应性与功能、提升化学表征精度以及构建场景依赖的量化标准，研究者可以更深入地理解细胞如何精确控制氧化还原信号的生成与传递。这一系列框架的应用将推动氧化还原生物学从静态的描述性研究向动态的功能组学研究转变。未来研究需进一步开发可逆探针和脉冲追踪等技术，测量氧化修饰在单位时间内的周转速率，从而更全面地刻画氧化还原动力学。

https://doi.org/10.1038/s41589-026-02145-w

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！