Adv Sci | 邹帆团队：“免疫桥接”新策略，重定向抗病毒抗体精准治疗实体肿瘤

目前肿瘤免疫治疗在实体瘤中疗效受限，主要归因于肿瘤抗原的异质性表达与免疫原性缺陷。肿瘤细胞可通过免疫编辑下调或丢失主要组织相容性复合体（MHC）分子及肿瘤相关抗原，进而逃逸T细胞介导的识别与杀伤。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂虽能逆转部分T细胞耗竭、重塑抗肿瘤免疫，并在多种癌症中取得突破性疗效，但单药响应率有限，且因抗原丢失或替代免疫逃逸通路激活而出现的获得性耐药，正成为制约其长期获益的关键瓶颈。与此同时，机体常年驻扎着一支庞大的预先存在的免疫部队——由疫苗接种（带状疱疹、麻疹、乙肝）或自然感染留下的高浓度抗病毒抗体和记忆T细胞。它们虽随时待命，但因无法有效识别肿瘤抗原，从而难以转化为针对恶性细胞的效应功能。

近日，深圳理工大学药学院特任副教授邹帆团队联合广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、中山大学附属第三医院、广州医科大学附属第二医院及湖北省第三人民医院等单位，在Advanced Science期刊发表了题为：PD-L1-Binding Antigen Presenters: Redirecting Vaccine-Induced Antibodies for Cancer Immunotherapy的最新研究成果，提出了“免疫桥接”治疗范式，通过唤醒人体自身的抗病毒体液免疫反应，让其“调转枪头”精准攻击癌细胞。

1. “搭桥”

作者团队设计了一种名为PBAP（PD-L1-Binding Antigen Presenter）的双功能融合蛋白。它的结构一头结合肿瘤细胞表面高表达的 PD-L1，另一头挂载病毒抗原片段——比如带状疱疹病毒的 gE蛋白（PBAP-gE）。这个设计意味着只要癌细胞表面有PD-L1，PBAP就会给它贴上“病毒标签”。当人体因接种LZ901重组带状疱疹疫苗（绿竹生物，首款国产重组带状疱疹疫苗）而存在高水平预存抗gE抗体时。这些抗体就会成为关键的“分子桥梁”：一端结合肿瘤表面的PBAP-gE，另一端通过自身的Fc段，连接到NK细胞表面的FcγRIIIa（CD16）受体，进而强烈激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，杀伤癌细胞。

图1. PBAP-gE联合LZ901疫苗诱导抗体协同NK细胞发挥抗肿瘤活性示意图

2. CAR-T + PBAP = “送货上门”的智能武器

作者将PBAP基因置于NFAT启动子下，转入CAR-T细胞，只有当CAR-T识别肿瘤并被激活时，才会局部释放PBAP，这避免了系统给药带来的抗体中和风险，也减少了脱靶毒性。这种“活体药物”（Living Drug）递送策略，实现了时空特异性的蛋白释放：既保证了PBAP在肿瘤部位的局部高浓度，又显著降低了系统毒性，减少对正常细胞的损伤；同时，CAR-T细胞能在体内长期存活，其分泌的PBAP协同NK细胞，形成“T细胞打前阵、NK细胞清残敌”的双重杀伤体系。

图2. CAR-T细胞递送系统实现媲美瘤内注射的PBAP-gE精准释放与免疫记忆诱导

3. 使用Her 2阴性的肿瘤验证PBAP平台的通用性

研究团队将病毒抗原替换为HER2蛋白的结构域IV，构建了PBAP-HER2融合蛋白。于是，HER2阴性的乳腺癌细胞（MDA-MB-231）因为表面有PD-L1而可以被PBAP-HER2结合，从而给细胞贴上了“HER2标签”；赫赛汀（Herceptin） 和 Kadcyla（ADC药物） 就能识别并杀伤这些原本对HER2靶向药不敏感的细胞。体外、体内实验结果证实：PBAP-HER2联合曲妥珠单抗（Herceptin）协同NK细胞治疗方案，或者PBAP-HER2 联合 Kadcyla 治疗方案，能显著杀伤HER2阴性靶细胞/荷瘤小鼠肿瘤。这意味着PBAP可以扩展具备ADCC效应的商品化抗体/ADC药物的适应症人群，让“不对症”的患者也能用上靶向药。这一发现突破了抗体药物对抗原表达的绝对依赖，为临床上大量存在的抗原缺失型难治性肿瘤提供了超适应症治疗新思路，真正实现了一平台多靶点的通用型设计。

图3. PBAP-HER2联合曲妥珠单抗（Herceptin）协同NK细胞或联合恩美曲妥珠单抗（Kadcyla, ADC）药物独立发挥抗肿瘤活性示意图

4. 验证安全性：没有细胞因子风暴，没有器官损伤

基于“精准式”抗体桥接的策略，该治疗方案十分安全。研究结果显示：接受治疗的荷瘤小鼠体重变化微弱且在治疗后可恢复；治疗期间小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α 轻度升高后恢复正常；心、肝、肺、肾病理切片未见明显损伤；脾脏可见多核巨细胞增多，提示免疫激活，但无临床毒性表现。

综上所述，该研究阐明了通过PBAP平台重定向预存疫苗免疫力的可行性，建立了连接抗病毒体液免疫与肿瘤细胞的“分子桥梁”。该研究填补了利用既有疫苗免疫力治疗肿瘤的策略空白，为开发下一代通用型肿瘤免疫治疗产品提供了理论基础与技术支撑。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519574

深圳理工大学药学院特任副教授邹帆为论文的通讯作者，广州妇女儿童医疗中心高惠昕、中山大学附属第三医院卢丽娟、深圳理工大学药学院熊晓晓和李一，以及湖北省第三人民医院胡东辉为论文的共同第一作者。该研究在深圳市基础研究专项自然科学基金计划面上项目、国家自然科学基金等经费的资助下完成。相关技术已经以深圳理工大学为专利权人申请了发明专利。目前邹帆团队有博士后、研究助理等岗位，欢迎联系。

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