HR+晚期乳腺癌中PI3K/AKT通路抑制剂的治疗进展：作用机制与药物研发现状

引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一[1]。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型之一，其治疗策略已从内分泌治疗扩展到靶向治疗[2]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路在HR+乳腺癌的发生发展中扮演关键角色，其异常激活与肿瘤生长、增殖及内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关[3]。尽管内分泌治疗能够有效改善HR+晚期乳腺癌患者预后，但仍有部分患者会出现内分泌治疗耐药，因此临床研究人员正在积极探索新的治疗策略，在此背景下，PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等药物逐步投入临床应用，推动乳腺癌精准诊疗迈入全新发展阶段[4]。

PI3K/AKT通路在乳腺癌中的作用机制与干预价值

PI3K/AKT通路调控机制

PI3K/AKT信号通路是真核生物细胞内高度保守的信号转导网络，可参与细胞的生长、增殖、存活和代谢等关键过程[3]，包含三个关键分子，分别是PI3K、AKT和mTOR。当激素、生长因子、细胞因子等配体与受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体（GPCR）结合后，PI3K被激活，进而由其p110α亚基催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），后者可作为第二信使磷酸化AKT的Thr308位点。AKT在经过mTOR复合体2（mTORC2）介导的对其Ser473位点进行第二次磷酸化后被完全激活。PTEN通过促进PIP3去磷酸化为PIP2实现对PI3K/AKT信号通路的负调控。活化的AKT可抑制结节性硬化症复合物亚基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR复合体1（mTORC1），并通过调控核糖体激酶S6K1和真核起始因子4E-结合蛋白1（4E-BP1）两条关键下游通路影响多种细胞进程[3]。

PI3K/AKT通路临床价值

PI3K/AKT信号通路的异常激活可通过多种机制促进乳腺癌的发生发展，还与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、抗HER2治疗及化疗耐药密切相关[5]。此外，同PI3K/AKT信号通路正常的乳腺癌患者相比，存在该通路基因改变的患者肿瘤进展风险更高，总生存期（OS）更短[6]。一项队列分析显示，中国乳腺癌队列中，PIK3CA基因突变的发生率为38.4%，AKT1基因突变的发生率为6.3%；与白种人相比，中国人群的AKT1基因突变率更高（6.4% vs 2.5%）[7]。基于以上背景，PI3K/AKT通路成为乳腺癌精准诊疗的重要靶点。近年来，PI3K/AKT通路抑制剂在HR+晚期乳腺癌的治疗中逐步崭露头角，展现出重要潜力[8]。

PI3K/AKT通路抑制剂药物相关研究进展

PI3K/AKT信号通路抑制剂主要可分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，这些抑制剂通过靶向信号通路中的不同节点来阻断信号的传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活，在乳腺癌治疗中展现出不同的作用机制和临床潜力。

PI3K抑制剂

PI3K抑制剂可分为泛抑制剂与亚型特异性抑制剂。泛PI3K抑制剂能够靶向Ⅰ类PI3K的全部四种亚型，但缺乏对p110α亚型的选择性，可能导致药物相关不良反应发生率较高[9,10]。亚型特异性抑制剂根据所抑制的催化亚基不同可进一步分类，其中PI3Kα抑制剂在乳腺癌治疗中显示出显著疗效。

伊那利塞是一种选择性PI3K抑制剂，关键Ⅲ期研究INAVO120结果显示[11]，入组人群中CDK4/6抑制剂经治比例为1.2%。伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群三药方案较对照组显著延长了患者中位无进展生存期（PFS）（15.0个月 vs 7.3个月，HR=0.43，P＜0.0001）。安全性方面，伊那利塞组3-4级AE的发生率为88.3%，包括中性粒细胞减少（80.2%）、高血糖（5.6%）、口腔黏膜炎（5.6%）和腹泻（3.7%）等，伊那利塞组5级AE的发生率为3.7%。

此外，还有多个特异性PI3K抑制剂正处于临床研究阶段，包括TOS-358、LOXO-783、STX-478、RLY-2608等[12]。

AKT抑制剂

根据结合位点的不同，AKT抑制剂可分为ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂及共价变构抑制剂等类型。

卡匹色替是一种高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂，已于中国获批联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。关键Ⅲ期研究CAPItello-291结果显示[13]，入组患者中CDK4/6抑制剂经治比例达69%。在PIK3CA/AKT1/PTEN变异亚组中，卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药显著延长了患者中位PFS（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P＜0.001）。安全性方面，卡匹色替联合治疗组的3级AE发生率为39.2%，4级AE发生率为2.5%，最常见≥3级AE为皮疹（12.1%）、腹泻（9.3%）和高血糖（2.3%）。

mTOR抑制剂

mTOR抑制剂是PI3K/AKT信号通路中最早应用于乳腺癌临床治疗的药物之一，Ⅲ期BOLERO-2研究结果显示，依维莫司联合依西美坦相比依西美坦单药显著延长了患者PFS，中位PFS分别为7.8个月和3.2个月（HR=0.45，P＜0.0001）[14]。安全性方面，依维莫司组最常见的3-4级AE包括口腔黏膜炎（8%）、贫血（6%）、呼吸困难（4%）、高血糖（4%）和肺炎（3%）等[15]。

小结

PI3K/AKT信号通路是HR阳性乳腺癌治疗的关键靶点，其异常激活与内分泌治疗耐药密切相关。针对该通路的抑制剂，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂已逐步在临床实践中证实其价值。未来，基于生物标志物的精准诊疗策略、合理的用药顺序以及更优的安全管理，将继续推动PI3K/AKT通路抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌治疗格局中扮演更重要的角色。

参考文献

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[15]Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529.

审批编号：CN-179227

有效期至：2027-02-27

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撰写：ICEY

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排版：Atai

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