Nat Biomed Eng | 闫森/李晓江团队揭示亨廷顿病免疫新机制：小胶质细胞“召唤”T细胞攻击神经元

亨廷顿病（Huntington’s disease,HD）是一种由 HTT 基因CAG重复异常扩增引起的常染色体显性遗传神经退行性疾病。其病理特征表现为纹状体中的 中型多棘 神经元选择性、进行性死亡，导致患者出现运动障碍、认知衰退和精神症状。尽管已知神经炎症参与HD病程，但免疫细胞究竟如何驱动这种选择性的神经元损伤，长期以来悬而未决。传统的基因敲入小鼠模型虽能模拟部分分子病理，却难以再现明显的人类患者典型的纹状体选择性神经元丢失，这成为制约机制研究和药物开发的关键瓶颈。

2026年2月24日，来自暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的闫森研究员与李晓江教授团队在 Nature Biomedical Engineering 期刊上在线发表了题为Single-nucleus transcriptomics of an engineered pig model reveals microglia–T cell interactions driving Huntington’s disease neurodegeneration的研究论文。该研究利用能 精准 模拟HD 患者 选择性神经退行 性病变 的 HD-KI 猪模型，结合单核转录组学、空间转录组学及T细胞受体测序技术，首次在单细胞分辨率下绘制了HD纹状体的细胞图谱，并揭示了一条由“干扰素响应性小胶质细胞-趋化因子CCL8-细胞毒性CD8+T细胞”构成的、驱动神经元死亡的免疫病理新通路。

研究亮点

1. 突破模型局限，大动物模型再现关键病理 ：利用携带人源突变 HTT 基因的 基因 敲入HD猪模型（HD-KI 猪 ），该模型相比传统小鼠，能更真实地重现HD患者纹状体中选择性神经元丢失现象，为研究人类特有的病理机制提供了关键平台。

2. 绘制跨物种纹状体细胞图谱，锁定“嫌疑”免疫细胞 ：通过整合HD患者、HD-KI猪及两种HD小鼠模型（R6/2和zQ175）的单核转录组数据，研究团队系统比较了跨物种的纹状体细胞组成。分析发现，在HD患者和HD-KI猪的纹状体 存在浸润的CD8 + T细胞，且 一类 “干扰素响应性小胶质细胞”亚群显著扩增，而在小鼠模型中却缺失。这群小胶质细胞高表达趋化因子CCL8。

3. 揭示“小胶质细胞- T细胞”致命互作链 ：细胞通讯分析显示，小胶质细胞来源的CCL8通过与CD8 + T细胞表面的CCR5受体结合，招募这些细胞毒性 CD8 + T细胞穿越血脑屏障，浸润至纹状体实质。空间转录组和免疫荧光染色证实，这两种细胞在HD猪纹状体中呈现明显的空间共定位。

4. 证实T细胞直接杀伤神经元 ：浸润的CD8 + T细胞高表达细胞毒性分子穿孔素和颗粒酶。原位杂交和体外共培养实验证实，这些T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶，直接诱导邻近的纹状体神经元凋亡。

5. CCL8是诱导T细胞浸润的关键，亦是潜在治疗靶点 ：研究发现，HD小鼠纹状体 中缺乏异常表达的 CCL8 趋化因子 ，这 可能 解释了 在小鼠模型中不存在 CD8 + T细胞浸润 的原因 。当在HD小鼠纹状体中外源性过表达CCL8后，成功诱导出CD8 + T细胞浸润和随后的神经元损伤，完美复刻了HD猪模型的关键病理特征。更为重要的是，通过抗体中和CCL8的活性，能显著减少CD8 + T细胞的募集，并缓解神经元损伤，为靶向治疗提供了直接证据。

图1: 小胶质细胞与CD8 + T细胞互作从而驱动HD神经退行性病变的示意图

本研究首次在HD大动物疾病模型层面，系统性地揭示了一条由固有免疫细胞（小胶质细胞）启动，进而招募并激活适应性免疫细胞（CD8+T细胞），最终导致神经元死亡的免疫病理新机制。这一发现不仅为理解亨廷顿病中 神经退行性病变 的提供了全新视角，也解释了为何传统小鼠模型难以完全模拟人类疾病的复杂性。

更重要的是，本研究将趋化因子CCL8及其介导的T细胞脑内浸润，确立为一个逻辑清晰且可干预的治疗靶点 ， 为亨廷顿病及其他可能存在类似机制的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的免疫治疗策略开辟了新方向。该研究也再次凸显了构建和利用大动物疾病模型，对于揭示人类特有疾病机制、桥接基础研究与临床应用的重要意义。

李嘉威博士（现暨南大学附属广州红十字会医院博士后）和暨南大学林颖琪博士研究生为本论文共同第一作者。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院闫森研究员、李晓江教授为共同通讯作者。 暨南大学医学部生物医学转化研究院 曹广超及徐艳副研究员、中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所陈程杰研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员、华南农业大学兽医学院孙彦阔副教授及宋泽布博士研究生等对研究工作提供了重要支持和指导。

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01621-x

制版人： 十一

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