ALK患者必看！李慧教授拆解靶向药“三代同堂”，选药不踩坑

整理者：雨过天晴

审核人：李慧教授、包大包

随着精准医疗发展，ALK抑制剂已形成“三代同堂”的治疗格局，第四代药物也在临床研究中稳步推进。这些不同代际的药物在分子结构、作用机制及疗效特点方面存在明显差异，如何科学选择、优化治疗方案是患者们共同关注的焦点。

为帮助ALK患者破解治疗困惑，理清靶向药物选择思路，2月13日，南京天印山医院肿瘤内科李慧教授进行了一场“精准狙击：解码ALK抑制剂的选择与优化”科普讲座。小编特整理出此次活动的全程精华内容，供读者参考。

问：ALK基因异常分为哪些主要类型？不同类型对患者的后续治疗选择是否存在直接影响？

李慧教授：ALK全称为间变性淋巴瘤激酶，是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。ALK基因常见的异常类型包括突变、融合以及扩增。2007年，我们首次在非小细胞肺癌人群中鉴定出ALK融合，后续经过一系列细胞学、动物学研究，证实该靶点激活具有强烈的致癌性，由此开启了ALK靶向精准治疗的时代。

所谓融合即两个基因相互结合，形成一种新的融合蛋白。这种融合蛋白会异常激活细胞信号通路。正常细胞通路的激活具备反馈调节机制，按需激活、按需关闭，完成正常的细胞活动；而融合蛋白不受调控，会持续激活通路，导致肿瘤细胞不停增殖且不凋亡，最终形成肿瘤。

结合上图可更直观的认识，左图中类似“棒棒糖”的结构即为ALK靶点。正常状态下，该靶点在细胞膜上处于静默状态，仅当ALK受体与配体结合后，才会激活通路，在细胞内产生磷酸化。后续的一系列通路虽复杂，但均有精密的调控机制，按需开放或关闭。再看右侧通路，此时的ALK靶点已发生变化：左侧紫色部分为融合伴侣，它与ALK分别以C端和N端相结合，形成全新的激酶，即图中红色蛋白。这种全新物质不受调控，会持续激活下游所有三条通路，促使肿瘤细胞不断增殖，最终形成肿瘤。

ALK融合在非小细胞肺癌中的发生率较低，其临床特征表现为多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟人群，且与其他驱动基因存在排他性，即ALK阳性时，其他驱动基因通常缺乏表达。尽管发生率低，但针对该靶点的治疗药物疗效极佳，能让患者获得良好的生存期，因此ALK靶点也被称为“钻石靶点”。

问：ALK融合可以细分为哪些亚型？不同亚型对ALK抑制剂的敏感性是否存在差异？

李慧教授：在ALK基因的突变、融合、扩增三种异常类型中，融合的研究最为透彻，现有相关药物均基于融合靶点研发。基因融合即ALK基因与另一种融合伴侣基因结合形成新物质，其中EML4基因与ALK基因的融合最为常见，约占90%，此外还有TFG、KIF5B、KLC1等其他融合伴侣，随着二代测序的广泛应用，目前已发现的融合伴侣已超过90种。

不同融合亚型对ALK抑制剂的敏感性存在差异，其中我们重点探讨EML4-ALK融合形成的不同亚型，其他融合伴侣亚型的相关临床数据目前仍较为有限。例如KIF5B-ALK融合对克唑替尼或色瑞替尼相对敏感，LMO7-ALK融合对恩沙替尼相对敏感，但对阿来替尼更易产生耐药。

EML4-ALK融合的亚型分类，依据两个基因的不同断裂位点，可分为V1、V2、V3、V5等亚型。其中V1亚型最为常见，由EML4的13外显子与ALK的20外显子融合形成，占比达30%-40%，该亚型预后较好，对克唑替尼和阿来替尼敏感性较高，肿瘤侵袭性较低，脑转移风险也相对较低。

V3亚型则较为棘手，由EML4的6外显子与ALK的20外显子融合形成，占比约25%-35%，根据是否插入其他序列，又可分为V3A和V3B两个亚型。该亚型肿瘤侵袭性强，易发生脑转移，且对一代ALK抑制剂敏感性较低、易产生耐药，因此临床更推荐优先选择三代ALK抑制剂。

V2和V5亚型占比相对较少，其中V2亚型的恶性程度及对TKI抑制剂的敏感性介于V1和V3之间；V5亚型更为罕见，属于罕见靶点中的罕见亚型，肿瘤侵袭性强，对ALK抑制剂的敏感性不足。

临床中需根据不同亚型的耐药机制特征选择合适的治疗方案，后续还需积累更多针对不同融合伴侣、不同EML4-ALK亚型的前瞻性数据，开展不同TKI抑制剂差异化应答的相关研究，进一步优化个体化治疗方案。

问：相比一代的克唑替尼，二代ALK抑制剂在结构方面有哪些“升级”？不同二代药物的耐药位点覆盖范围是否存在差异？

李慧教授：二代ALK抑制剂的研发与一代药物克唑替尼密切相关。克唑替尼的研发最初针对MET靶点，2007年发现ALK基因在非小细胞肺癌中的致病性后，才纳入ALK阳性人群的治疗选择。一代药物虽对部分ALK阳性患者的疗效优于化疗，但存在耐药速度快、入脑率低的问题，这也推动了二代药物的快速迭代研发。

与一代药物不同，二代药物的研发的思路的核心是精准优化：通过高通量酪氨酸激酶筛选，筛选出针对ALK精准靶点的化合物，并针对一代药物的耐药位点重塑药物结构。如果说一代药物的研发是“无心插柳”，二代药物则是在一代基础上的针对性改良，属于“后天努力型”研发。其研发出发点包括三个核心，精准靶向ALK靶点、增强对靶点的抑制作用、兼顾对特殊位点的抑制。

以阿来替尼为例，其研发初期就兼顾了L1196M、1151、1156Y等耐药位点，同时增加了苯丙氨酸衍生物构成的化学支架结构。该结构能与ALK激酶形成稳定结合，有效克服一代药物结合区域出现的二次突变，但阿来替尼对G1202R位点不敏感，该位点结构较窄，色瑞替尼等多数药物对其均不敏感，而二代药物布格替尼则对该位点敏感。

总体而言，二代ALK抑制剂的优势在于对ALK靶点的专一性和结合力更强，能提前抑制潜在耐药位点，延长患者病情稳定时间，且入脑率远高于一代药物。同时，不同二代药物的耐药位点覆盖范围存在差异。

关于二代药物的耐药位点覆盖，可结合上图理解。途中针对V3亚型的耐药位点，数字代表药物抑制细胞所需的IC50浓度，数值越低，说明药物在低浓度下即可发挥作用。绿色部分代表药物对该位点敏感，红色、橙色部分则代表相对不敏感。

问：有患者将布格替尼比喻为“2.5代”，这是基于怎样的机制或原理？常规二代药物在耐药后是否需要基因检测，还是可以直接使用布格替尼？

李慧教授：二代TKI目前应用已非常广泛，其耐药机制较为复杂，基因检测有助于更准确地判断耐药位点。二代TKI耐药后，常见情况是出现新的ALK变异体，复合变异和旁路激活等其他因素相对少见。

布格替尼虽仍属于二代药物，但它对耐药位点的覆盖范围更广泛，且对经一代或二代TKI治疗后的患者仍能显示获益，这也是其被比喻为“2.5代”药物的核心原因。例如，对于ALK继发的常见二次突变（如L1196M或G1202R），与其他ALK抑制剂相比，布格替尼的IC50值更低，意味着疗效可能更强；此外，无论针对V3或V1变异体，布格替尼都能改善患者的中位无进展生存期（PFS）。

2025年公布的研究数据显示，布格替尼用于阿来替尼进展后的患者，中位无进展生存期可超过半年，达到6.5个月；即便患者伴有TP53共突变等不良预后因素，其PFS也能达到8.3个月，这一趋势在亚裔人群中也得到了类似验证。

需要说明的是，目前第三代药物洛拉替尼用于经治患者的全球中位PFS数据约为5.5个月，中国人群约为5.6个月。尽管这并非头对头比较的数据，但仅从绝对值来看，布格替尼在二代TKI治疗后仍能为患者提供超过半年的疾病稳定期，因此将其比喻为“2.5代”药物并不为过。

问：三代ALK抑制剂（洛拉替尼）的作用机制与二代药相比有哪些本质上的区别？一线治疗应该首选阿来替尼等二代药物还是三代药物(洛拉替尼)？

李慧教授：洛拉替尼因CROWN研究数据出色而备受关注，其在单个突变位点覆盖上确实更为广泛。但无论何种药物，长期使用均可能产生耐药，这是肿瘤治疗中普遍存在的问题，肿瘤细胞会在治疗中不断更新进化，形成逃避机制，类似抗生素治疗中的耐药现象。

同一药物在不同使用线数下，耐药机制也可能不同：例如二代药物用于二线治疗耐药后，约50%患者会出现ALK二次突变，为后续使用其他ALK抑制剂提供了可能；约23%会出现复合突变，此时需考虑换用三代药物；但当二代TKI用于一线治疗时，ALK二次突变的概率会降至25%。可见，药物使用线数会直接影响其耐药模式。

洛拉替尼的获得性耐药主要可归纳为两大类：一是ALK依赖性耐药，即二次突变，包括单突变和双突变（如L1196M和G1202R双突变），这类耐药在三代ALK抑制剂中发生率相对较低；二是非ALK依赖耐药，也称旁路激活，这是目前研究较多的主流耐药机制，涉及MAPK、PI3K、RTK等多个通路，还包括细胞周期通路异常、MTAP缺失等基因突变及其他未知因素。

与二代药物不同，洛拉替尼的耐药模式决定了其后线使用的治疗策略也有所差异，目前最受关注的是其耐药后出现的MET扩增问题，发生率约在12%至25%之间，因此针对MET扩增的治疗策略，将成为未来洛拉替尼耐药后治疗的重要方向，未来是否会加入MET抑制剂以克服其耐药，值得进一步探讨。

此外，一线使用洛拉替尼后，ALK依赖型突变发生率较低，意味着患者后续再使用ALK抑制剂的概率可能下降；但如果后线使用洛拉替尼，即前线已采用ALK抑制剂序贯治疗后再出现耐药，复杂的复合型ALK突变概率会显著升高，可能接近50%，此时可能会产生对第四代ALK抑制剂的需求。

有小样本数据显示，一线使用洛拉替尼耐药后，检测未发现ALK靶点二次突变。理论上缺乏靶点时不应再使用ALK抑制剂，但该研究中仍有约28.6%的患者对其他ALK抑制剂有效。这一现象值得深入探讨，其机制可能较为复杂，已知ALK阳性非小细胞肺癌单纯化疗的有效率低于25%，这意味着洛拉替尼耐药后无其他选择时，或许仍可尝试其他ALK抑制剂。

此外，肿瘤异质性也是影响后续治疗的重要因素，即耐药细胞可能同时具备靶向依赖和非依赖特性，导致治疗选择更为复杂。CROWN研究深入分析显示，接受洛拉替尼一线治疗进展的患者，其ctDNA中未检测到新发的ALK二次突变或复合突变，这说明一线使用洛拉替尼对ALK靶点的抑制极为全面，即便后续出现耐药，也很少能再回到针对ALK靶点的治疗。

患者常顾虑洛拉替尼耐药后的脱靶问题及失去ALK抑制剂治疗机会，CROWN研究证实，洛拉替尼一线治疗五年PFS率超60%，近期数据显示其PFS有望达八至十年，优于多种ALK抑制剂序贯治疗的累积效果，因此并非必须按代际顺序用药，三代起始治疗有可靠数据支持。

后续治疗需因人而异，关键在于平衡不良反应与经济因素。目前相关药物多已纳入医保，患者经济负担减轻，治疗重点更多转向不良反应的管理与控制。

问：一名ALK融合V3型患者，伴有脑部寡转移和胸膜转移，服用恩沙替尼半年后肿瘤明显缩小，应继续使用恩沙替尼，还是更换为洛拉替尼？

李慧教授：虽然研究数据的解读可能存在差异，但具体到个体患者，核心原则是“事实胜于雄辩”。该患者目前服用恩沙替尼治疗有效，肿瘤明显缩小，且已维持半年的病情稳定，若药物副作用不大、患者耐受性良好，在坚持“有靶打靶”且靶向药有效的前提下，应充分发挥恩沙替尼的治疗作用，无需急于更换。人为缩短恩沙替尼的无进展生存期（PFS），甚至可能诱发特定的耐药反应。当然，后续随访过程中，若出现耐药迹象，则需重新评估治疗方案并调整。

问：在国内外的各大指南中，阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼等二代/三代药物都为Ⅰ类推荐。对于一个初始治疗的ALK患者，在一线治疗时应该如何选择？需要权衡哪些因素？

李慧教授：目前二代、三代ALK抑制剂均为一线治疗Ⅰ类推荐，核心原因是它们均展现出优异的治疗疗效。多项研究显示，多数二代TKI的中位无进展生存期约为2至3年，中国人群的数据可能更长，类似当年EGFR突变治疗的情况，中国人群在ALK靶向治疗中数据优于其他人群；对于颅内病灶的控制，二代药物也能达到约四年的效果，为后续治疗预留了充足空间。对于初治ALK阳性患者而言，可用的有效药物较多，选择时需综合多方面因素考量，结合个人的临床实践，主要需权衡以下几类核心因素：

首先是肿瘤相关情况，包括肿瘤分期（局部晚期或晚期）、累及部位，尤其是是否存在脑转移以及肿瘤负荷高低。ALK阳性非小细胞肺癌初诊时脑转移发生率较高，约为20%至40%，三代药物入脑浓度极高，二代药物也具备良好的入脑能力，这类药物对基线存在脑转移的患者，具有较强的脑部控制和预防作用。

其次是患者自身状况，包括身体基础条件及伴随基础疾病，如是否有高血压、高血脂、心脏基础疾病等。尤其需要关注三代药物的毒副作用，目前对洛拉替尼等三代药物的顾虑主要集中在神经毒性和高脂血症，其中高脂血症可能增加心血管风险；近期研究显示，洛拉替尼的心血管风险可能不仅源于高脂血症，其抑制作用还可能通过影响离子通道、细胞自噬等途径诱发心肌损伤，与高脂血症叠加后会进一步升高心血管风险。因此，对于有心脏基础疾病的老年患者，即便存在脑转移，我也可能优先考虑二代TKI。

临床实践中，不能仅以有无脑转移作为选择二代或三代药物的唯一标准，因为绝大多数患者无论使用二代还是三代药物，初始疗效均较为理想。从长远来看，需在保证疗效持久的基础上，重点关注长期用药的安全性，尤其是药物对肝肾功能、血脂等指标的累积影响。若治疗中因血脂升高并发心血管疾病，不仅会增加额外医疗支出，还需额外开展针对性治疗。同时，随着ALK靶向治疗实现患者长期生存，未来老年患者会逐渐增多，老龄化常伴随多种基础疾病，这也是选择药物时需重点纳入的考量因素。

此外，还需关注预后相对较差的患者群体，如之前提及的V3亚型患者，或合并TP53共突变人群。现有更多数据支持，这类患者一线使用三代药物更具优势：三代药物用于V3亚型一线治疗的中位无进展生存期可达60个月，合并TP53突变者也可达50多个月，而若使用二代药物，该数值会大幅降至约20个月。

二代药物的内部选择也需结合具体情况，医保报销和经济条件是重要参考，且每种二代药物有其特定不良反应谱和特点：如布格替尼可能有间质性肺炎，低剂量诱导用法更安全，合并严重间质性肺病者不首选；基础肝功能不佳者，使用恩沙替尼可能需密切观察。

总体而言，一线药物选择有迹可循，总能找到适配患者病情的方案。用药中对毒副作用的把控至关重要，若出现无法耐受的毒副作用，更换其他ALK抑制剂的治疗效果通常较为理想。

问：第四代ALK抑制剂NVL-655目前已经进展到Ⅲ期临床试验，具体的疗效如何？

李慧教授：NVL-655的研发初衷的是针对性解决三代ALK抑制剂耐药问题，尤其针对三代药物疗效不佳的复合突变，这也是这款四代药物应运而生的核心原因，更是大家共同期待能破解三代药物耐药困境的关键新药。

这款四代ALK抑制剂由美国Nuvalent公司研发，其设计目标十分明确：一是能够有效抑制三代药物耐药后产生的复杂突变；二是保持良好的入脑性，这对于后线治疗中脑部病灶的控制至关重要；三是减轻神经毒性等不良反应。从NVL-655已发布的临床研究结果来看，整体数据较为乐观。该药物2024年曾发布小样本中期分析数据，2025年样本量进一步扩大，研究总入组人数达600多例，本次分析纳入了其中200多例患者；值得注意的是，该研究针对的是ALK-TKI治疗耐药人群，入组范围未限定于非小细胞肺癌，而是涵盖了所有ALK阳性实体瘤患者。

目前公布的数据显示，在250多例经治ALK-TKI患者中，NVL-655总体客观缓解率达到31%，预估12个月疾病稳定率约为60%以上，18个月疾病稳定率约为50%以上。其中，未使用过洛拉替尼的患者，客观缓解率进一步提升至46%，12个月和18个月病情稳定率分别可达80%和60%左右；即便针对已使用过洛拉替尼的患者，其客观缓解率也能达到26%左右，中位疾病稳定时间接近18个月。这一数据也回应了许多患者的顾虑，担心使用三代药物后续无法从NVL-655中获益，但研究表明，即便使用过洛拉替尼，仍有近30%的患者能从NVL-655治疗中获益。同时需要强调的是，在关注四代药物疗效的同时，其不良反应同样不容忽视。

NVL-655的常见不良反应包括肝功能损伤、水肿、咳嗽、恶心等。研究数据显示，因不良反应导致药物减量的患者约占17%，约5%的患者因不良反应停药，这一比例在新药研发过程中属于可接受范围。总体而言，我们对这款药物的后续表现充满期待。

需要强调的是，NVL-655的积极数据让大家对第四代药物充满期待，但新药研发并非坦途。此前另有一款备受关注的第四代ALK抑制剂候选药物TPX-0131，就因安全性问题导致临床试验已提前终止。因此，在关注药物疗效的同时，必须投入大量精力关注其不良反应，只有当不良反应可控、患者耐受性良好时，药物才能被更好、更长久地应用于临床治疗。

问：主要应用于白血病领域的吉瑞替尼，有研究显示对ALK-TKI耐药的单一突变和部分复合突变具有抑制作用，并且已经启动针对洛拉替尼耐药的Ⅰ期临床试验。该药的应用前景如何？

李慧教授：吉瑞替尼是一款多靶点抑制剂，最初获批用于治疗急性髓系白血病，其核心靶点包括FLT3，同时也可抑制ALK、ROS1、AXL等多个靶点。其之所以被探索用于洛拉替尼耐药后的治疗，核心原因是研究发现对洛拉替尼耐药后产生的多种突变均具有抑制活性，不仅包括单一突变，还对部分复合突变也能显示出抑制效果。

基于这一发现，国外某癌症中心于2024年启动了吉瑞替尼针对洛拉替尼耐药患者的Ⅰ期临床试验。该试验具体分为三个队列：一是使用过一、二、三代ALK抑制剂的患者队列；二是使用过一、二、三代ALK抑制剂且接受过化疗的患者队列；三是使用过一、二、三代ALK抑制剂并接受过免疫治疗等其他治疗方式的患者队列。

由于吉瑞替尼并非精准单一靶点药物，该研究的核心目的的是探索其在ALK-TKI后续复杂耐药场景中的应用潜力，针对可能涉及多通路改变的耐药情况，尝试通过其多靶点作用“一网打尽”耐药问题。从队列分组设计可见，该研究覆盖了所有接受过ALK抑制剂序贯治疗的患者，无论后续是否联合其他治疗方式，均纳入研究范围，以全面评估其疗效。

目前吉瑞替尼用于洛拉替尼耐药治疗的研发仍处于早期阶段，相关数据较为有限，但已有个案报告显示出积极信号：一位具有十多年ALK阳性病史的患者，经多种ALK抑制剂治疗后，因脑转移使用洛拉替尼，却因出现无法耐受的神经精神症状，即便将洛拉替尼减量至25毫克隔日一次，仍无法耐受（尽管疗效尚可）；后续该患者获得该Ⅰ期临床试验入组机会，使用吉瑞替尼治疗后，疾病稳定维持了20多个月，且耐受性良好。这一个案结果也让临床对吉瑞替尼的应用充满期待。

但需要明确的是，临床试验需经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的逐步验证，Ⅰ期试验主要探索药物安全性和初步疗效，其展现的疗效需经过Ⅱ期试验更严谨的设计验证，直至Ⅲ期试验获得充分的循证医学证据，才能确认药物研发成功。吉瑞替尼用于洛拉替尼耐药治疗目前仍处于Ⅰ期阶段，研发尚不成熟，此时对其应用前景下定论还为时过早。

问：对于肺癌患者，在饮食方面有哪些注意事项？

李慧教授：这是临床中肺癌患者经常询问的问题。例如，部分患者会困惑某些食物是否为“发物”、能否食用；有些药物需随餐服用，患者会不清楚是否进食后需立即服药。

过年期间家人团聚，患者心情愉悦可能胃口更好，容易摄入过多油腻食物。对于正在服用洛拉替尼等有高脂血症风险药物的患者，饮食上需特别注意，不可过于放开，适量品尝即可。如果血脂确实很高，需要药物干预，则不能仅依靠低脂饮食，单纯饮食调整往往不够，该用药时仍需用药。此外，要注意荤素搭配、营养均衡。如果精神状况不佳、营养失衡导致免疫力下降，可能影响整体状态，甚至对疗效产生一定影响。总之，应均衡搭配，适当控制。

结束语

在直播最后，李慧教授总结道：希望未来有更多的机会为患者分享专业知识。做为医生，一直以来的目标是将肿瘤转变为像高血压、糖尿病一样的慢性病，通过服药或打针等方式实现长期控制乃至治愈，希望这一天离我们越来越近，早日到来。

李慧 教授

南京天印山医院

出诊时间：

每周二全天 胸部肿瘤内科专家门诊

胸部肿瘤内科副主任

主任医师、医学博士

中国药科大学硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员兼秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

江苏省免疫学会中医药免疫学专委会委员

江苏省社会办医肿瘤康复专委会委员

江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会委员

南京自然医学会中西医整合肿瘤分会委员

《临床肿瘤学杂志》、《International Open Medical Journal》编委

以主要研究者参与国内外新药临床研究80 多项；以第一作者发表核心期刊和SCI 文章十余篇，参编专著 2 项；获院内和CSCO基金多项；

2022年作为主要完成人之一获江苏省抗癌协会科学技术三等奖。

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