上海
题图 | Pixabay
撰文 | 王聪
哺乳动物的性别决定，取决于生殖腺体细胞的分化，这种分化会形成一种性别特异性环境，从而引导生殖细胞的命运并确保其生育能力。尽管遗传性别在受精时就已固定，但生殖细胞最初仍处于性别未分化状态，只有在与生殖腺体细胞相互作用后才会获得雄性或雌性身份。在体外重建这一过程，将为研究性别决定的机制提供一个强大的平台，并使体外配子发生成为可能。然而，尽管在利用多能干细胞创建原始生殖细胞样细胞（PGCLC）方面取得了进展，但重建功能性生殖腺体细胞环境，尤其是睾丸微环境，仍然是一个重大挑战。
2026 年 2 月 26 日，大阪大学、京都大学等机构的研究团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Reconstitution of sex determination and the testicular niche using mouse pluripotent stem cells 的研究论文。
该研究首次成功利用小鼠多能干细胞重建了睾丸的发育过程，该重建过程重现了性别决定过程，产生了形成生精小管和相邻间质组织的细胞类型，重建的睾丸组织整合了多能干细胞来源的原始生殖细胞，并支持其分化为精原干细胞。这些精原干细胞在移植到睾丸后分化为具有功能的精子，且这些精子成功使卵子受精，并发育成了健康且有生育能力的后代。
这项研究有助于我们更深入地理解性别决定过程，并为在培养皿中创造雄性生殖细胞系的替代来源提供了可能。
图：论文截图
生殖医学的“圣杯”：体外配子发生
在哺乳动物中，精子和卵子的形成是一个极其复杂的过程。虽然遗传性别在受精时就已确定，但生殖细胞最初是“性别中立”的，它们需要在性腺体细胞创造的特定微环境中，才能获得雄性（精子）或雌性（卵子）的身份。
多年来，科学家们一直梦想着在培养皿中重建这一过程，这被称为“体外配子发生”。如果成功，不仅能让我们深入理解生殖发育的奥秘，还能为不孕症治疗、濒危物种保护甚至再生医学开辟全新途径。
此前，研究人员已经能够从多能干细胞中培育出原始生殖细胞样细胞（primordial germ cell–like cell，PGCLC），但要重建一个功能完整的性腺体细胞环境——特别是睾丸微环境——一直是个巨大挑战。
将干细胞“编程”为睾丸组织
研究团队设计了一套精妙的“培养配方”，引导干细胞一步步变成睾丸组织：
第一步：建立“双潜能”状态，研究团队首先让干细胞进入一种“未定状态”，就像胚胎早期尚未决定发育成睾丸还是卵巢的性腺前体细胞。
第二步：发送“雄性信号”，在自然发育中，Y 染色体上的 Sry 基因是启动睾丸分化的“总开关”。研究团队通过调控 BMP 和 WNT 信号通路，模拟了这一过程，成功诱导出了支持细胞样细胞。
第三步：形成“微型睾丸”，这些细胞自组织形成了类似生精小管的结构，其中包含支持细胞样细胞和间质样细胞，构成了一个完整的睾丸微环境。
第四步：加入“生殖细胞”，当这些睾丸体细胞样细胞与干细胞来源的原始生殖细胞样细胞结合时，它们形成了睾丸类器官。在这个“人工睾丸”中，生殖细胞成功分化为精原干细胞。
睾丸类器官的生成（论文截图）
最激动人心的成果：功能性精子和健康后代
这项研究最突破性的发现是，这些在培养皿中产生的精原干细胞，移植到不育的受体小鼠的睾丸后，能够重建完整的精子发生过程，产生有受精能力的成熟精子。
更令人惊叹的是，这些精子成功使卵子受精，并发育成了健康且有生育能力的后代。这意味着，实验室培育的生殖细胞具有完整的发育潜能。
性别决定的“不对称性”
研究还揭示了一个有趣的现象：虽然 SOX9 阳性细胞（睾丸支持细胞）的分化严格依赖于 Y 染色体的存在，但 FOXL2 阳性细胞（卵巢颗粒细胞）却可以从 XY 细胞中产生，并支持卵子发生。
这凸显了雄性和雌性性别决定通路之间存在根本的不对称性——雄性通路似乎更“严格”，而雌性通路在某些条件下可以被“激活”。
未来展望：从实验室到临床
这项研究的成功具有多项重要意义：
科学价值：提供了一个强大的平台，用于研究性腺发育、性别决定和生殖细胞-体细胞相互作用的分子机制。
医学前景：为男性不育症治疗提供了全新思路，未来可能通过患者的体细胞（例如皮肤细胞）重编程为多能干细胞，再分化为功能性生殖细胞。
物种保护：为濒危哺乳动物的生殖细胞重建奠定了基础，有助于保护生物多样性。
这项研究标志着生殖生物学领域的一个重要里程碑。虽然从小鼠到人类还有很长的路要走，但科学家们已经向“在培养皿中创造生命”的终极梦想迈出了关键一步。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea0296
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