祖先的农药账单，子孙还在偿还，老鼠实验表明，可延续20代

你的健康问题，可能源自你曾曾曾祖父母那一代接触过的化学物质。

这不是科幻小说里的情节。华盛顿州立大学表观遗传学家迈克尔·斯金纳领导的研究团队，刚刚发表了一项迄今为止针对哺乳动物表观遗传变化最长期的追踪研究。他们让第一代怀孕母鼠接触农业杀菌剂乙烯菌核利，然后连续追踪了整整20代后代，发现这种一次性的化学物质暴露，在基因表达层面留下的印记跨越了相当于人类500年的时间跨度，后代患肾病、肥胖症和生育并发症的风险持续攀升。

这个数字，足以让整个毒理学界重新审视"安全剂量"的定义。

DNA没有变，但"开关"变了

理解这项研究，需要先理清"表观遗传"和普通遗传的区别。

经典遗传学讲的是DNA序列本身的改变，也就是基因突变。表观遗传说的则是另一件事：DNA序列没有变，但DNA上附着的化学标记变了，这些标记决定哪些基因被"打开"、哪些被"关闭"。在某些条件下，这套标记系统会在生殖细胞中留下痕迹，并随精子或卵子传递给下一代，这就是所谓的"跨代表观遗传"。

乙烯菌核利是这个领域被研究得最多的化合物之一。斯金纳团队从2017年开始，给怀孕的雌鼠注射这种杀菌剂，然后将其后代与从未接触过该物质的大鼠交配，这个过程持续了23代。按照研究的分类标准，第一代直接接触母鼠，以及它的子代和孙代，都被视为"直接暴露"；从第四代开始，此后的20代则属于"祖先暴露"。

这个设计的意义在于，从第四代开始，没有任何一只大鼠直接接触过乙烯菌核利，但它们的基因组里依然携带着祖先那次接触留下的表观遗传记号。

研究团队用新一代测序技术扫描了大鼠基因组中DNA甲基化的分布，也就是甲基基团附着在DNA上的位置和密度。结果显示，与对照组相比，祖先曾接触过杀菌剂的大鼠，基因组中出现甲基化差异的区域明显更多，而且这种差异在20代的追踪窗口内始终存在，并没有随世代更迭而消退。

世代越深，疾病越重

更令研究者不安的，是健康数据呈现出的趋势方向。

研究团队系统检查了大鼠的肾脏、前列腺、睾丸和卵巢，发现疾病发生率随世代推进不断上升，而非逐渐稀释消散。

以卵巢异常为例：在祖先暴露谱系的第20代，11只被追踪的雌鼠全部出现了卵巢病理改变，而对照组的19只中只有11只出现同类问题。肾病和肥胖症的发生率同样在后期世代中明显高于对照组。研究者认为，持续存在的DNA甲基化异常干扰了器官在发育阶段的正常程序，最终以疾病的形式显现出来。

生育并发症的数据更加触目惊心。祖先曾接触过乙烯菌核利的雌鼠，在分娩过程中出现母鼠死亡或幼鼠宫内死亡的概率大幅升高。研究还发现，即使是从未接触过杀菌剂的雌鼠，只要与祖先有暴露史的雄鼠交配，其分娩并发症风险同样显著上升，20%到70%的幼鼠出现出生失败的情况。这意味着，这种表观遗传伤害可以通过父系精子这条路径单独传递。

澳大利亚弗洛里神经科学与精神健康研究所的表观遗传学研究员安东尼·汉南用"相当令人震惊"来描述这些数据。悉尼科技大学研究员拉齐亚·扎卡里亚则直接点出了政策层面的含义："看到表观遗传标记的积累在后期导致病理变化，这让人非常担忧。"

需要说明的是，乙烯菌核利在过去25年里的使用量已大幅下降，澳大利亚和欧盟等地已明确将其禁用。但这项研究的警示远不止于这一种化合物，它所揭示的机制适用于所有能够影响生殖细胞表观遗传标记的环境化学物质。

至于这套机制在人类身上的作用强度，目前尚无定论。已有流行病学研究显示，历史上饥荒时期受孕的儿童，其后代出现代谢疾病的风险更高，这提示类似机制在人体中同样存在。但要厘清具体化学物质对具体人群的跨代影响，需要更长时间维度、更大样本量的追踪研究，这也是当前这个领域面临的最大方法论挑战。

斯金纳团队给的是目前最长的实验室证据。这道证据链说明：对环境化学物质的风险评估，如果只看当代暴露个体，可能系统性地低估了它真实的代价。

信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-026-00555-3