揭示巨噬细胞PRMT9通过对称二甲基化抑制炎症,守护梗死心肌

在心肌梗死(MI)期间,M1样巨噬细胞通过过度分泌炎性细胞因子而加重心肌损伤。因此,调节M1样巨噬细胞的活性可能是治疗心肌梗死的一种新策略。PRMTs(蛋白质精氨酸甲基转移酶)主要通过不对称二甲基化来调节蛋白质功能,但PRMT9通过对称二甲基化来调节蛋白质功能。然而,它在心血管疾病中的作用尚未确定。

2026年2月11日,山东大学高成江、张猛共同通讯在Circulation(IF=38.7)在线发表题为“Macrophage PRMT9 Ameliorates Acute Myocardial Infarction by Promoting Symmetric Dimethylation and Degradation of STAT1”的研究论文。该研究发现巨噬细胞PRMT9通过促进STAT1的对称二甲基化和降解改善急性心肌梗死。这项研究发现了一种新的PRMT9驱动的STAT1的对称二甲基化,导致其泛素化和溶酶体降解,抑制巨噬细胞的促炎极化,减轻心肌梗死后的心肌损伤。

心肌梗死(MI)是一种严重的心血管疾病,其特点是心脏突然缺氧和缺血导致不可逆的心肌细胞坏死,死亡率和致残率很高。MI后,坏死细胞引发炎症反应,显著改变心肌微环境。这一过程涉及大量巨噬细胞募集到心脏组织,而过度炎症会阻碍心肌组织修复。尽管及时的冠状动脉再灌注可减少心肌梗死面积并改善心脏功能,但由于炎症失调,一些患者会出现不良的心脏重塑和心力衰竭,从而加重心肌细胞损伤并损害梗死修复。

巨噬细胞通过不同的亚型分泌具有不同功能的细胞因子,在炎症反应和心肌损伤及愈合过程中发挥重要作用。根据活化状态和功能,巨噬细胞分为两种类型:经典活化的M1巨噬细胞和选择性活化的M2巨噬细胞。在心肌梗死的早期,巨噬细胞主要是M1型,它释放炎症因子,如TNF-α(肿瘤坏死因子α)和IL-1β(白细胞介素1β),恶化炎症反应。随着心肌梗死的发展,巨噬细胞转变为M2型,表现出抗炎和免疫功能它们分泌细胞因子,如IL-10和转化生长因子β,以减少炎症和促进心肌修复。使用内源性介质或药理学调节剂及时调节M2/M1比率,有助于消除炎症、促进伤口愈合和预防心肌梗死后心肌纤维化。

机理模式图(图源自Circulation)

该研究揭示了PRMT9与STAT1相互作用,催化其在残基R588和R736的SDMA,并通过增强其与SQSTM1/p62 (sequestosome-1)和NDP52/CALCOCO2(核点蛋白52)的相互作用来促进其选择性自噬降解。此外,我们发现PRMT9缺陷通过JAK1-STAT1途径促进M1样极化,加重心脏功能障碍,导致不良心脏重塑和心肌梗死后生存率降低。总之,这项研究揭示了PRMT9在巨噬细胞极化和心肌梗死中的作用,为心肌梗死的预防和治疗提供了新的见解
参考消息:

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076101