化学实验的意外之喜｜脂肪族 α- 氟胺类分子砌块合成

首次证实了脂肪族 α- 氟胺类化合物可通过结构修饰实现稳定制备，通过对难以合成的 α-氟哌啶进行的不稳定中间体态，成功制备出首个稳定的 N-未保护 α-氟胺，实验中的意外之喜。

脂肪族 α- 氟胺的合成

氨基醇 2 与 DAST 在二氯甲烷中 0oC反应 1 小时，意外生成了N-取代 α-氟哌啶 2c（产率 14%）与异构体 2a（产率 9%）。

以 mDAST 为氟化试剂，在 3.0 当量、二氯甲烷 1:35、20oC反应 12 小时的条件下，目标产物 2c 的 NMR 产率达 63%，分离产率最终稳定在 51%

底物范围

N-取代 α-氟胺生成的必要条件：底物必须同时含有 2-氮杂双环[2.1.1]己烷核心 和 给电子取代基。

带有酯基、氯原子等吸电子取代基的底物 8-10，仅生成标准的脱氧氟化产物，仅痕量 α-氟胺衍生物生成；醇 11 进行的对照实验仅提供了 β-氟哌啶 11b，证实必要条件。

规模合成

对 N-苄基保护的 α-氟哌啶 2c 进行N-去保护时，得到了稳定的 N-未保护 α-氟哌啶 12·HCl，并实现克级规模化合成：

以廉价商用的丙酮酸甲酯为起始原料，经三步经典反应得到氨基醇 2；经 mDAST 氟化得到 2c；通过酸性条件下的 N-苄基裂解，得到目标产物 12·HCl，单次反应可制备 20g 产物，为白色结晶固体，在空气中可稳定存在。

α-氟哌啶的广泛应用

α-氟哌啶12·HCl 参与了标准条件下胺常见的所有反应、C-取代修饰和自由基修饰，包括磺酰胺合成（13）、酰胺合成（14）等。

耐受 sBuLi 等苛刻反应条件，无任何脱氟化氢分解现象。

产物可稳定存在，多数是白色结晶固体，可以在室温下在空气中储存。

N-修饰：成功合成磺酰胺（13）、酰胺（14）、烷基化产物（15）、氨基甲酸酯（16）、脲（17）等；

C-修饰：得到氨基醇（20・HCl）、氨基酸（25/30/31）、氨基炔（24·HCl）、二胺（27）等衍生物；

自由基修饰：通过 Okada-Baran 中间体完成 Minisci 反应、光化学 Ni 催化 C(sp3)-C(sp2) 交叉偶联、烯烃化反应，得到 34-36 等衍生物。

理化性质

碱性显著降低，有效规避 HERG 毒性

胺类药物的碱性氮原子是导致 HERG 心脏毒性的重要原因，而氟原子的引入可有效降低氮原子碱性。

N-烷基化与 N-酰基化衍生物理化性质差异显著

水溶性：N-烷基化衍生物水溶性显著降低；N-酰基化衍生物无明显规律；

脂溶性（logD）：α-氟原子的引入，使 N-烷基化衍生物脂溶性大幅提升，远超原哌啶化合物。

代谢稳定性：α-氟原子的引入使 N-烷基化衍生物代谢极不稳定；而 N-酰基化衍生物代谢稳定甚至提升。

生物活性

天然产物胡椒碱具有显著的乳腺癌抗癌活性，但水溶性较差（仅 40μM） ，对胡椒碱进行了 α-氟化修饰，合成了双环类似物 46 与 α-氟化衍生物 47，在保持生物活性的同时，大幅增加溶解度。

反应机制

氨基醇 2 与 mDAST 反应先生成经典中间体 B，氟离子对中间体 B 进行 SN2 亲核取代生成产物 2a；中间体发生 “张力释放” 型环扩张反应生成中间体 C；氟离子与中间体 C 反应，生成目标产物 α- 氟哌啶 “c”。

总结

1. 首次制备出稳定的N-未保护 α-氟胺，证实该类化合物是可合成、可修饰、高稳定的全新化合物类别；
   

2. 该类化合物的氮原子碱性显著降低，有效规避胺类药物的 HERG 毒性，且N-酰基化衍生物的理化性质更适配药物研发需求；

3. α-氟胺母核可作为药物分子的全新骨架，在保持生物活性的同时优化理化性质，用于药物发现和先导化合物优化。