Cell Host & Microbe | 周哲敏/詹启敏团队从跨疾病视角揭示微生物定植规律与种内功能异质性

肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的调节作用日益受到重视。尽管多项研究表明粪菌移植（FMT）能有效改善患者对免疫检查点抑制剂的响应，但不同临床队列间往往存在结果不一致的问题。同一细菌物种在不同研究中甚至表现出截然相反的临床关联。这种现象提示，仅在“物种（species）”层面解析微生态组可能掩盖了更为核心的生物学机制，限制了精准微生态疗法的发展。

2026年2月25日，苏州大学癌症研究院周哲敏教授/詹启敏院士团队，在Cell Host & Microbe期刊发表了题为Strain-Level Genetic Heterogeneity and Colonization Dynamics Drive Microbiome Therapeutic Efficacy的研究论文。该研究通过大规模跨疾病队列分析，系统阐明了肠道微生物定植的生态学规律，并证实种内遗传异质性是驱动微生态治疗临床获益的关键因素。

研究团队首先针对晚期PD-L1阴性非小细胞肺癌免疫治疗敏感度低这一临床难点，开展了前瞻性临床试验，结果显示FMT联合抗PD-1治疗将患者的一年无进展生存期（PFS）从传统治疗的28%提升至55%。然而，常规的宏基因组物种丰度分析并不能解释响应者与非响应者之间的差异，两组患者在肠道菌群多样性及群落结构上无显著区别。

为突破这一分析瓶颈，团队开发了基于480个超保守单拷贝基因（UCSCGs）的高分辨率菌株追踪框架。这一工具能够在复杂的临床样本中精准识别并追踪特定菌株，灵敏度显著优于现有的常规宏基因组分析方法。借助该技术，研究人员对包含NSCLC、黑色素瘤、肠易激综合征（IBS）及复发性艰难梭菌感染（rCDI）等在内的8个队列的2000余份宏基因组样本进行了深度挖掘。

外源菌株能否在受体肠道中成功定植，是FMT治疗成败的关键。研究数据表明这并非一个随机过程。根据菌株在宿主体内的定植率和持久性，研究将微生物划分为高、中、低三个定植阶层。高水平定植者（HLC）如拟杆菌科，凭借卓越的厌氧代谢和黏膜适配基因实现长期稳定的定植；而低水平定植者 (LLC) 则展现出机会主义策略，富集动力与简单糖类利用基因，导致其定植过程往往呈现单调的流失趋势。

针对跨疾病多队列数据的进一步分析揭示了同物种内部巨大的功能分化。以常被视为健康标志物的邓肯普拉梭菌（Faecalibacterium duncaniae）为例，研究发现其内部存在两个系统发育上截然不同的进化分支。与健康和良好预后相关的菌株分支（H-clade）显著富集了芳香族氨基酸合成通路，其下游代谢产物（如吲哚）可通过激活宿主芳烃受体（AhR）增强肠道屏障功能。而与疾病相关的分支（D-clade）则富集了甲萘醌生物合成、生物素代谢以及PTS转运系统等应激适应和机会主义扩张基因。这解释了为何仅评估物种总丰度无法准确预测临床疗效。

基于鉴定的108个具有显著株级异质性的物种，研究团队构建了健康菌株评分（HSIM）系统。该评分不仅在多个FMT队列中展现出良好的疗效预测能力，在克罗恩病、心血管疾病等独立验证队列中也表现出稳健的泛化性能（AUC达0.60-0.79）。结合定植潜力和功能特征，研究最终锁定了38种优先候选菌种，为下一代精准活体生物药（LBP）的理性设计和供体筛选提供了理论依据和数据支撑。

苏州大学附属第一医院肿瘤科陈凯教授，苏州大学癌症研究院研究生刘伊娜、荣洁，苏州市疾控中心戴宁彬及苏州大学附属第一医院肿瘤科徐彩华博士为本论文共同第一作者；苏州大学周哲敏教授、詹启敏院士、夏淑婷副研究员及徐鉴城副研究员为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00048-X

制版人： 十一

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