《Nature》阻止整合酶丝状结构形成，艾滋病毒或将不再具有感染性

在经着色处理后的电子显微照片中，红色的HIV病毒颗粒，正从蓝色的受感染T细胞中复制释放。图片来源：美国国家过敏与传染病研究所/Unsplash。

红枫湾APP：2月18日，特拉华大学一研究团队在《Nature》上发表的一项新研究，发现了病毒蛋白整合酶此前未知的全新作用，为新的艾滋药物研发提供了一个潜在的新方向。

为找到阻断HIV传播的新药物靶点，特拉华大学化学与生物化学系教授Juan R. Perilla及其研究团队，十多年来一直在探究HIV的保护外壳（即病毒衣壳）及其内部包裹蛋白质的结构与功能。

窥探HIV病毒颗粒内部

Perilla表示，保护HIV病毒的衣壳形似一个略圆的冰激凌甜筒，直径仅约120纳米（大约是人类头发直径的1/800），极其微小、脆弱、结构紧密且在不断变化。观察HIV内部结构绝非易事。

为揭示其隐藏的微观结构，研究团队与英法合作机构开展了深度合作，并结合了先进的显微成像、分子建模和实验验证等多种技术。

▶冷冻电镜成像实验：在弗朗西斯·克里克研究所进行，为隔绝振动和磁场干扰，该设备在地下约20米。样品在毫秒内被冷冻，温度低于外太空环境，并使用电子束而非光线进行成像，以捕捉原子级别的精细结构细节。

Perilla表示，这种方法会产生数百万张冷冻病毒颗粒的二维图像，这些图像必须经过筛选、平均和配准，才能构建出三维模型，进而清晰呈现单个蛋白的结构（这一过程离不开高性能计算的支持）。

▶在确定整体形状后，分子建模提供了化学层面的细节。研究人员构建了符合冷冻电镜数据的原子级模型，揭示了病毒各组件如何相互嵌合。

▶先前针对病毒抑制的实验也为该研究提供了更多见解。研究团队使用了名为ALLINIs的特殊抑制剂，来干扰整合酶形成更大聚集体（寡聚化）的过程。研究证实，该过程也会破坏整合酶与衣壳之间的相互作用。

研究发现

科学家们早已知晓，整合酶能帮助HIV将自身遗传物质插入人类DNA中。但这项新研究首次提供的直接证据表明——在HIV生命周期的更早阶段（即病毒成熟为具有感染性的个体时），整合酶就发挥着关键的结构作用。

研究团队利用高分辨率冷冻电子显微镜技术发现，整合酶蛋白会形成黏性丝状结构，排列在衣壳内部。这些丝状结构的每一段都能精准嵌入衣壳的六边形结构中，同时紧紧抓住HIV的RNA基因组。这种拉链式的排列方式会组织和包装病毒，为其劫持细胞并开始自我复制做好准备。

Perilla表示，整合酶在HIV衣壳内部发挥着结构作用——这是出乎意料的。这种蛋白会形成丝状结构，将RNA锚定在衣壳上。没有这些丝状结构，病毒就不具有感染性。

研究意义

Perilla表示，虽然一些临床前抑制剂会影响这些相互作用，但美国食品药品监督管理局尚未批准靶向整合酶这一结构作用的药物——这为药物研发提供了一个充满潜力的新方向。

Perilla表示，HIV会与人体长期共存，现有治疗方法虽有效，但随着HIV不断变异，治疗药物也必须持续更新。我们希望帮助开发下一代抑制剂，争取做出重大贡献。