从“不可成药”到多路径拓展：下一代KRAS抑制剂研发加速推进

编者按：作为癌症中最常见的突变基因之一，

KRAS

自四十多年前被发现以来，始终是药物研发领域的核心关注靶点。随着sotorasib和adagrasib两款KRAS靶向疗法相继获批，KRAS抑制剂的研发浪潮迅速升温，相关创新路径不断拓展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给癌症患者。日前，

Cancer Cell

围绕KRAS抑制剂在癌症治疗中的开发前景发布综述文章。本文将基于该综述内容，并结合公开资料，对KRAS抑制剂的研发趋势进行梳理与解读。

在所有肿瘤驱动基因中，

RAS

家族无疑是突变频率最高、影响范围最广的一类。其中，

KRAS

突变尤为常见，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中占据核心地位。KRAS蛋白在细胞内承担信号“开关”功能，一旦发生特定突变，这一开关便会被持续“锁定在开启状态”，不断驱动肿瘤生长。过去数十年，由于缺乏明确的药物结合位点，加之担心靶向KRAS可能影响正常细胞的生理功能，KRAS一度被贴上“不可成药”的标签。直到KRAS G12C 抑制剂sotorasib和adagrasib相继获批，这一长期共识才被真正打破，也为整个RAS靶向领域打开了新的突破口。

KRASG12C抑制剂的成功，首次在临床层面验证了直接靶向KRAS的可行性。然而，随着这一里程碑进展而来的，是疗效持续性方面的挑战。临床观察显示，部分患者在治疗初期应答有限，即便获得初步获益的患者，也往往在不久后出现疾病进展，耐药几乎成为普遍现象。进一步研究表明，KRAS抑制剂的耐药机制高度多样化。一方面，肿瘤可通过KRAS本身的继发性变异实现逃逸；另一方面，也可能绕开KRAS，通过激活其他RAS家族成员或下游信号通路继续生长。更为复杂的是，一些患者并未出现明确的基因层面改变，而是通过信号反馈重编程或细胞状态转变等“非基因机制”获得耐药。在此背景下，越来越多研究认为，KRAS抑制剂的潜力可能需要通过联合治疗策略才能充分释放。通过同时抑制上游信号、下游通路或关键调控节点，有望延缓耐药发生。尽管相关组合方案仍在探索中，但一个趋势已逐渐明朗：KRAS靶向治疗更可能成为组合治疗体系中的关键组成部分，而非单药长期控制的方案。

▲KRAS信号通路与不同结构状态示意图（图片来源：参考资料[1]）

与此同时，产业界也在积极推进下一代KRAS抑制剂的研发。2025年，多款

KRAS

G12C共价抑制剂获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NSCLC，包括olomorasib、RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291），以及RAS（OFF）G12C选择性抑制剂D3S-001。既往公布的临床数据显示，elironrasib单药治疗在既往未接受KRAS抑制剂的经治NSCLC患者中达到56%的客观缓解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；在与pembrolizumab联合的一线治疗中，ORR达到100%，显示出积极的初步疗效。此外，可同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C 抑制剂BBO-8520也于今年初公布积极结果，其单药治疗

KRAS

G12C

突变型NSCLC患者的ORR达65%，6个月无进展生存率（PFS）为66%。

尽管KRAS

G12C 抑制剂的成功具有里程碑意义，但该突变仅占全部

KRAS

突变的约3%，意味着绝大多数KRAS驱动型肿瘤患者仍无法从现有药物中获益。这一现实促使产业界将研发重心拓展至更常见的突变类型，如G12DG12V从患者覆盖角度看，只有同步推进多种

KRAS

突变靶向药物的研发，KRAS靶向治疗才能真正实现从“少数人群验证”向“更广泛临床应用”的转变。

然而，开发针对其他KRAS突变的抑制剂，并非简单更换靶点即可完成。不同

KRAS

突变在结构与生化特性上存在本质差异，使得药物设计面临更复杂的挑战。

KRAS

G12C 之所以率先实现药物化，关键在于其仍保留一定的GTP水解能力，能够在GTP结合的ON状态与GDP结合的OFF状态之间循环，使药物能够在KRAS处于OFF状态时，与突变引入的半胱氨酸形成共价结合。相比之下，

KRAS

G12D的电荷属性与构象特征显著降低了GTP水解能力，使蛋白长期处于激活状态，同时缺乏可用于共价结合的反应性基团，使传统OFF状态抑制策略难以奏效；

KRAS

G12V则因引入体积较大的疏水侧链，在关键结构区域产生更强的空间位阻和构象刚性，同样显著偏向ON状态，进一步增加小分子结合难度。这些差异表明，针对不同KRAS突变的药物研发，必须在构象选择（ON或OFF）、结合方式以及分子设计逻辑上采取差异化策略。

在此背景下，KRASG12D抑制剂的研发备受关注。其中，RAS（ON）G12D选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）被视为进展较快的候选药物之一。公开数据显示，在18例可评估疗效、携带

KRAS

G12D

突变的经治NSCLC患者中，其ORR达61%，DCR为89%。该疗法已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性

KRAS

G12D

突变NSCLC成人患者。与此同时，产业界也在探索非传统路径靶向KRAS

G12D

，例如KRAS

G12D

靶向蛋白降解剂ASP3082。去年公布的结果显示，在接受300 mg剂量治疗的实体瘤患者（12例）中，ORR达33.3%，DCR为75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均观察到部分缓解。目前该1期试验仍在进行，初步结果预计于2026年10月完成。

针对KRAS

G12V

的研发同样持续推进。RMC-5127是一款非共价三元复合体抑制剂，选择性靶向处于活性构象的

KRAS

G12V

突变蛋白。该药物具有良好的口服生物利用度，并具备穿透血脑屏障的能力，在皮下及颅内

KRAS

G12V

肿瘤模型中均展现出显著的肿瘤缩小效果。

除针对特定

KRAS

突变类型外，产业界亦在开发可同时靶向KRAS、NRASHRAS突变型及野生型蛋白的泛RAS抑制剂，这是目前理论上覆盖范围最广的一类RAS靶向药物。鉴于全球每年约有数百万例

RAS

突变相关肿瘤病例，这类药物在患者覆盖面方面具有显著潜力。同时，由于临床耐药往往通过野生型RAS同工型的代偿性激活实现，泛RAS抑制策略在机制层面或更有助于阻断适应性逃逸通路。当然，其同时抑制多种RAS蛋白所带来的潜在安全性问题，仍需通过临床研究进一步验证。代表性项目daraxonrasib（RMC-6236）是一款非共价泛RAS分子胶抑制剂，靶向结合GTP状态的活性RAS。目前评估daraxonrasib联合标准化疗用于转移性胰腺癌的全球3期临床试验RASolute 302正在进行中，预计今年公布数据。

另一类路径为KRAS同工型选择性抑制剂。这类抑制剂旨在覆盖多种KRAS突变及野生型KRAS，同时避免作用于NRAS和HRAS。理论上，该策略可覆盖约90%的临床

RAS

突变类型，并可能通过保留其他RAS同工型功能来降低毒性风险。研究显示，正常细胞中不同RAS同工型之间存在一定程度的功能补偿，因此选择性抑制KRAS或可带来更优的安全窗口。但与此同时，也需关注潜在的耐药风险，即肿瘤可能通过NRAS或HRAS信号补偿实现逃逸。代表性药物BI-2865为非共价泛KRAS抑制剂，可选择性结合GDP状态的KRAS，而不影响NRAS和HRAS。其临床类似物BI-3706674正在开展早期临床研究。值得注意的是，纯OFF状态抑制剂在部分长期处于GTP激活状态的

KRAS

突变中活性有限，因此新一代KRAS同工型选择性抑制剂正尝试同时作用于ON与OFF状态，以进一步拓展潜在适应人群。

▲不同类型（K）RAS抑制剂比较（图片来源：参考资料[1]）

从长期被认为“不可成药”，到KRAS G12C抑制剂进入临床应用，再到多种新一代（K）RAS抑制剂持续推进，KRAS靶向治疗已实现从概念验证到体系化拓展的重要跨越。尽管耐药挑战仍然存在，但这一问题反而推动了对KRAS生物学更深入的理解，并促使治疗策略不断优化：从单一突变走向多突变覆盖，从单一机制拓展至多路径协同干预。对于患者而言，这意味着未来有望获得更广泛、更持久的治疗选择。KRAS靶向研究正逐步成为推动肿瘤精准治疗不断深化的重要方向。

一体化平台赋能癌症新药开发

长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。

在早期研发阶段，药明康德可助力癌症靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种癌症脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供坚实基础。

在后续开发阶段，药明康德建立了全面的能力，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径，显著降低了合作伙伴的开发周期，提高了研发效率。例如，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面、专业、系统的生物分析解决方案，助力合作伙伴的药物成功申报IND、NDA和BLA。该平台还能为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究。

合作伙伴对药明康德的工作也给予了高度评价，曾领导一款KRAS抑制剂开发的原Mirati Therapeutics高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士表示，“药明康德是我们合作时间最长的合作伙伴之一，我们与药明康德的化学、DMPK、毒理学、癌症生物学和结构生物学团队紧密合作。”他补充道：“药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”

过去的100年里，人类对癌症的认识有了翻天覆地的变化，这也为无数患者带来了全新的希望。在本文的最后，我们向所有改变癌症治疗的英雄们致敬！药明康德也期待与业界的各位同仁一道携手共进，早日让癌症变得不再可怕！

参考资料：

[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.

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