研究揭示：肠道代谢物如何助力控制肥胖与糖尿病

哈佛大学的一项研究确定了一组代谢物，这些代谢物从肠道进入肝脏，然后被输送到心脏，再由心脏泵送到全身。这些代谢物在控制肝脏的代谢途径和胰岛素敏感性方面发挥着重要作用。这一发现可能有助于未来肥胖和2型糖尿病的治疗。研究结果已在期刊Cell Metabolism中发表。

“肝门静脉将大部分血液从肠道引流到肝脏。因此，它是第一个接收肠道微生物组产品的地方。在肝脏中，这些产品可以被结合、转化或排出，然后进入全身循环，”研究的第一作者、巴西圣保罗大学（EEFERP-USP）体育教育与运动学院的博士后研究员维托尔·罗塞托·穆尼奥斯解释道。

穆尼奥斯补充道：“通过分析从肠道流出的血液和全身循环的外周血，我们能更准确地观察到这些来自肠道微生物组的代谢物在各个位置的富集情况，从而了解它们如何改变肝脏代谢和代谢健康。”他在哈佛医学院乔斯林糖尿病中心实习时，在研究员卡尔·罗纳德·卡恩的指导下进行了这项研究。

肠道微生物组的代谢影响

近年来，研究人员已将 肠道微生物组 识别为基因与环境之间相互作用的重要媒介，这些相互作用导致代谢疾病。研究人员发现，肥胖、2型糖尿病、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的个体与非肥胖个体在肠道微生物组成上存在显著差异，这一发现适用于啮齿动物和人类。

然而，确切地确定哪些细菌或它们产生的化合物导致这些差异，或它们如何与肠道相互作用仍然很困难。因此，最近发表的研究分析了不同易感性的小鼠血液中的代谢物，这些小鼠对肥胖和糖尿病的易感性各异。血液样本来自肝门静脉，它连接肠道和肝脏，以及来自外周血，外周血从肝脏流向心脏，然后被泵送到全身。

“通常，研究倾向于查看粪便或外周血中存在的代谢物，但它们并不能准确反映首先到达肝脏组织的物质，而肝脏是一个与不同疾病相关的重要代谢器官，”研究人员表示。

代谢物及影响因素的研究结果

研究发现，健康小鼠的肝门静脉中富集了111种代谢物，而在外周血中富集了74种。然而，当易患肥胖和2型糖尿病的小鼠暴露于高脂饮食（富含脂肪）时，肝门静脉中富集的代谢物数量从111减少到48。这表明环境因素在这种调节中可能起到决定性作用。

这些代谢物中的许多与从另一种抵抗代谢综合症的小鼠同一部位收集的血液中发现的代谢物不同。这表明遗传因素在定义肝门静脉中的代谢物谱方面也起着根本作用。

穆尼奥斯说：“这说明环境和宿主的遗传因素可以以复杂的方式与肠道微生物群相互作用。由于这些相互作用，可能会将不同组合的代谢物送到肝脏，再传递到外周循环。这些代谢物可能在引发肥胖、糖尿病和代谢综合症的过程中发挥重要作用。”

抗生素治疗与代谢效应

为了更好地理解哪些细菌及其代谢产物促进这些代谢物的生成，研究人员用一种针对特定肠道微生物的抗生素治疗了易患肥胖和糖尿病的小鼠。果然，微生物群和外周血和肝门静脉中的代谢物比例发生了变化。

该治疗增加了如 美克酸盐 等代谢物，这与克雷布斯循环有关，克雷布斯循环是细胞能量生产的一个重要代谢途径。

基于这一结果，研究人员用美克酸盐及其异构体（具有相同化学式但不同分子结构的化合物）处理了肝细胞。这种治疗提高了胰岛素信号传导，并调节了与肝脏脂肪积累（即脂肪生成）和脂肪酸氧化相关的基因——这些过程对维持健康的代谢非常重要。

“因此，这两个部位的血液中的代谢物在介导微生物组对肝脏代谢的影响方面发挥着重要作用。同时，它们也与2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制有关，这与高脂饮食有关，”穆尼奥斯说。

研究人员现在正在寻求更好地了解每种代谢物，并调查它们是如何形成的。这将提高我们对微生物组在代谢中作用的理解，这可能会帮助我们发现一些可以用于治疗代谢疾病的分子。