Cell Rep丨李建真团队发现升糖激素Asprosin的关键受体PTPRF

肝脏葡萄糖生成是维持机体血糖稳态的核心环节，而这一过程的异常激活，正是 2 型糖尿病发生发展的关键病理机制。糖稳态受到多种激素的严格调控，白脂素（Asprosin）作为一种禁食诱导性升糖激素，已被证实能通过促进肝脏糖异生来调控血糖【1】，但其作用受体的身份长期以来悬而未决，严重制约了相关机制研究及靶向药物的开发。

近日，西北师范大学生命科学学院/甘肃药业集团李建真教授团队在Cell Reports在线发表题为Ptprf is the conserved receptor for Asprosin’s glucogenic effects in vertebrates的研究论文。该研究鉴定出蛋白酪氨酸磷酸酶受体F（PTPRF）是Asprosin调控葡萄糖代谢的功能性受体，并揭示了一条全新的“Asprosin-PTPRF -胰岛素受体”内分泌信号轴。这一发现不仅破解了 Asprosin 受体的长期谜题，更完善了血糖稳态调控的分子网络，为糖尿病及肥胖等代谢性疾病的精准干预提供了极具潜力的新靶点。

为了探寻Asprosin的功能性受体，研究团队首先利用斑马鱼模型开展研究。演化分析显示，斑马鱼Fbn1（Asprosin的前体基因）与人类FBN1具有高度同源性，其编码的Asprosin氨基酸序列相似度达77.7%，并保留了关键的弗林蛋白酶切割位点。功能验证表明，重组斑马鱼Asprosin（rAsprosin）注射可显著升高成年斑马鱼血糖水平，并上调肝脏糖异生关键酶pck1和g6pc的表达；而CRISPR-Cas9介导的Asprosin敲除斑马鱼则表现出基础低血糖表型，证实Asprosin在斑马鱼中的升糖功能与哺乳动物高度保守。

在此基础上，研究团队通过亲和纯化联合质谱筛选技术，对斑马鱼肝脏中与Asprosin相互作用的蛋白进行系统鉴定，最终锁定膜受体蛋白酪氨酸磷酸酶F（Ptprf）为核心候选分子。斑马鱼因硬骨鱼特异性基因组复制而存在两个Ptprf旁系同源物（Ptprfa和Ptprfb），两者均在肝脏中高表达。通过免疫共沉淀、酵母双杂交及生物层干涉技术（BLI）证实，二者均能与Asprosin高亲和力结合，符合典型的激素-受体互作特征。功能验证显示，Ptprfa或Ptprfb单独敲除的斑马鱼均表现出基础低血糖表型，且对Asprosin的升糖效应完全抵抗；而过表达Ptprf的配体结合域（LBD）则可有效中和Asprosin的升糖作用，甚至单独注射重组Ptprfa-LBD即可显著降低斑马鱼基础血糖水平。进一步的拯救实验表明，在Ptprfa缺陷型斑马鱼中过表达人类PTPRF，可完全恢复其对Asprosin的糖代谢响应。该通路在演化上高度保守。研究团队证实，小鼠PTPRF同样与Asprosin结合，Ptprf敲除小鼠表现出Asprosin诱导的糖异生缺陷和葡萄糖耐量改善。人类GTEx数据库显示，肝脏是PTPRF表达量最高的器官；Co-IP证实人源Asprosin与PTPRF强互作，且互作界面定位于Ig样结构域。

机制探究方面，研究团队发现 Asprosin-PTPRF 信号轴通过调控胰岛素受体（IR）磷酸化状态发挥作用。Ptprf 作为酪氨酸磷酸酶，可直接介导 IR 去磷酸化，从而拮抗胰岛素的降糖信号。实验证实，Asprosin 可时间依赖性抑制胰岛素诱导的 IR 磷酸化，而这一效应可被 Ptprf 配体结合域或 PTPRF siRNA 敲低所阻断；Ptprfa/b 敲除斑马鱼肝脏中 IR 基础磷酸化水平显著升高，进一步证实 Asprosin 通过激活 Ptprf 促进 IR 去磷酸化，解除对糖异生的抑制，最终实现升糖效应。

综上所述，该研究实现了从斑马鱼、小鼠到人类的跨物种验证，明确 PTPRF 是 Asprosin 调控葡萄糖代谢的保守功能性受体，揭示了 “Asprosin-PTPRF” 这一全新的血糖调控通路。这一发现不仅填补了 Asprosin 信号传导机制的关键空白，更提供了一个具有转化潜力的代谢病治疗新靶点，为 2 型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的药物研发开辟了新方向。

Ptprf为生糖激素Asprosin的功能性受体

西北师范大学生命科学学院刘智权、王鹏宇为本文共同第一作者，李建真教授为本文通讯作者。香港大学生物科学学院陈志斌教授参与合作研究，斯坦福大学薛人望教授给予了指导。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.116974

制版人：十一

参考文献

1. Romere, C., Duerrschmid, C., Bournat, J., Constable, P., Jain, M., Xia, F., Saha, P.K., Del Solar, M., Zhu, B., York, B., et al. (2016). Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone.Cell165, 566–579.

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