Neuron | 意外发现：高志华团队发现小胶质细胞清除工具竟能加速肝脏“解毒”

202 6 年 2 月 23 日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院 高志华教授团队 在 Neuron 在线发表题为More than microglial depletion：PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction的研究论文。该研究 首次揭示，广泛用于清除小胶质细胞的CSF1R抑制剂PLX5622，除作用于中枢外，还可直接激活肝脏内的组成型雄甾烷受体CAR（ Constitutive Androstane Receptor ） ，显著增强麻醉剂及成瘾药物的代谢，从而影响麻醉敏感性与成瘾表型。这一发现提示，既往基于PLX5622 揭示 的小胶质细胞功能需重新审视 。

小胶质细胞是脑中的主要免疫细胞， 在维持稳态和调控神经功能中发挥关键作用 ，包括调节神经元活动、调控突触可塑性以及影响神经系统和精神疾病。 药理性抑制CSF1R以清除小胶质细胞 ，是探索其功能并支持其在神经退行性疾病治疗中进行替代疗法的重要方法。 其中PLX5622因特异性高、口服有效且可透过血脑屏障，被广泛用于多种神经疾病和行为研究 ，并揭示小胶质细胞一系列出乎意料的功能 。这些效应通常被解释为由于特异性抑制CSF1R导致小胶质细胞耗竭所致 ， 然而其潜在脱靶效应一直缺乏系统评估。

研究团队基于课题组前期发现的PLX5622清除小胶质细胞可以加速小鼠从麻醉中快速苏醒（ Cao et al., Current Biology , 2023 ）的基础上在进一步探究意外发现，使用PLX5622处理并不影响异氟烷/七氟烷等吸入式麻醉剂诱导的翻正反射丧失和恢复时间， 却显著缩短注射类麻醉剂的麻醉时长 。

为何同样都是激活GABA A 受体的麻醉剂（戊巴比妥钠/异氟烷），PLX5622处理组小鼠会有截然不同的表现？因为注射类麻醉剂与吸入式麻醉剂的最大区别在于：注射类麻醉剂需要经肝脏代谢排出，而吸入式麻醉剂仅需呼吸排出而不需要经肝脏代谢。研究人员通过质谱检测，发现PLX5622处理能够显著加速戊巴比妥钠的代谢速率； 而通过遗传手段清除小胶质细胞并不产生类似效应 ，这些结果说明PLX5622处理会增强肝脏对于戊巴比妥钠的药物代谢，而与小胶质细胞清除无关。

肝脏细胞色素 P450 （ CYP ） 酶在药物代谢中起关键作用。 研究人员 发现PLX5622 处理 后肝脏 的 麻醉药物主要代谢酶（CYP2B10、2C37和3A11 ） 显著升高 ，其中Cyp2b10升高超过7000倍 。 如果用药物 阻断Cyp2b10的活性， 则能 很大程度上消除PLX5622处理后戊巴比妥麻醉引起的早期苏醒。 以上数据 表明，PLX5622处理主要通过诱导Cyp2b10活性来加速 注射类麻醉剂诱导的 麻醉苏醒 ，而非小胶质细胞清除 。

为系统性探究PLX5622对肝脏代谢的具体影响，研究人员对PLX5622处理后的肝脏进行转录组测序，发现异生性 代谢三个阶段（氧化 、 结合 、 转运） 涉及的酶均显著上调。 外源性物质的代谢主要受两种肝脏外源性物质感受器—CAR（ NR1I3 ）和孕烷X受体（PXR， NR1I2 ）调控 ， Cyp2b10主要由CAR而非PXR诱导。 研究人员通过分子对接和 表面等离子共振 等技术，证明PLX5622与CAR结合，激活外源性药物代谢系统。CAR敲除几乎可以完全消除PLX5622诱导的肝脏代谢激活，同时恢复PLX5622处理后的麻醉维持时间。

肝脏酶的激活 对 外源性 物质的代谢具有深远影响。作为一种 强效的 CAR 激动剂 ，PLX5622对 外源性 物质代谢 可能具有广泛的影响 。 早期多项研究使用PLX5622清除小胶质细胞后构建药物成瘾模型，观察到小胶质细胞缺失大幅缓解成瘾及戒断表现。研究人员基于测序数据发现尼古丁、可卡因、酒精等代谢通路均被PLX5622处理激活，而且。PLX5622处理也能加速尼古丁的代谢和转换，缓解戒断焦虑行为，但 条件性敲除CSF1R 后致小胶质细胞缺乏的 小鼠（ Cx3Cr1 CreER/ +::CSF1R fl/fl 小鼠 ）却并不缓解戒断焦虑行为，提示PLX5622处理后会影响药物成瘾与戒断行为。

该研究首次发现常用的小胶质细胞药理清除工具PLX5622具有双重作用：除了抑制CSF1R外，它还能特异性激活肝脏CAR依赖的代谢系统（图1）。 该发现对大量 仅 使用PLX5622 剖析 小胶质细胞功能的研究具有重要警示意义 。

图 1 . PLX5622在 中枢和外周系统的双重作用

浙江大学脑科学与脑医学学院 /良渚实验室/附属第二医院 高志华教授为本文通讯作者； 浙江大学 曹克磊博士为第一作者， 程旺硕士 为共同第一作者，此外 邱礼耀、袁莹、王泽玺、赵予晴 等也在其中做出重要贡献。研究工作得到浙江大学脑科学与脑医学学院 段树民院士 、马欢教授 ，浙江大学附属第二医院吴志英教授、浙江大学药学院侯廷军教授、浙江大学生研院叶存奇教授、 杭州城市大学曾玲晖教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01001-3

制版人： 十一

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