Neuron | 严军/李文生/张晓彪团队绘制人类生物钟中枢细胞图谱

2026年2月19日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）联合复旦大学基础医学院、复旦大学附属中山医院等团队在Neuron期刊上发表了文章Spatial and single-cell transcriptomic atlas of human suprachiasmatic nucleus。该研究首次在单细胞水平上重构了人类视交叉上核（SCN）——即调控昼夜节律行为的核心脑区——的细胞构筑与空间转录组图谱，并系统解析了人类SCN的神经元亚型。通过对图谱的深度挖掘，研究揭示了人类SCN特有的神经肽信号通路和跨物种保守的基因调控程序，并发现了与人群中时型差异相关的潜在神经机制。

图1 本研究主要成果示意图

昼夜节律是生物体为适应地球24小时周期性环境变化而进化出的内源性计时机制，对动物行为（如睡眠-觉醒周期）和生理过程（如体温调节）具有广泛调节作用。节律紊乱可导致睡眠障碍、精神疾病、代谢异常、癌症及心脑血管疾病等多种健康问题，对人类健康和社会发展构成重要影响。在分子层面，昼夜节律由一系列核心时钟基因构成的转录-翻译反馈环路维持，相关机制研究曾获得2017年诺贝尔生理学奖。尽管几乎所有细胞都具备内在的节律机制，但大脑中众多节律相关神经元通过复杂的神经网络协同调控全身节律行为。哺乳动物的主昼夜节律钟位于下丘脑视交叉上核，负责协调其他脑区及外周组织的节律同步。重构并解析大脑节律时钟网络的精细结构与功能，是理解节律行为神经机制的关键，但目前该网络的结构与功能仍存在大量未知。

为探索上述问题，脑智卓越中心严军研究组此前已绘制小鼠SCN的时空单细胞转录组图谱，完成了结构重构与神经元亚型鉴定（Wen et al., 2020），并发现了一类新型SCN神经元——CCK神经元。进一步功能研究揭示，CCK神经元在维持昼夜节律稳定性方面发挥关键作用（Xie et al., 2023）。然而，上述研究仅在啮齿类动物（小鼠）中进行，其结果并不能直接推广至人类生物钟研究。此外，人类群体在日常节律行为中表现出不同的时间偏好，称为时型，如“早起型”和“晚睡型”。尽管全基因组关联分析（GWAS）已发现众多与人类时型相关的候选基因，但这些基因是否及如何影响人类SCN功能仍不清楚。因此，对人类SCN结构与功能的研究将有助于推动昼夜节律相关疾病的临床探索。

在本研究中，研究人员综合运用空间转录组学、单核RNA测序技术以及基于深度学习的组织学分析，构建了整合组织学信息、细胞组成及基因表达谱的人类SCN细胞图谱。通过对人类SCN三维结构的全面重构，发现其富含血管网络，并通过这些血管与终板血管器（OVLT）相连，暗示SCN可能通过此门静脉系统控制其他脑区的节律活动。研究进一步鉴定了七种具有特异性转录组和空间分布特征的人类SCN神经元亚型。通过与小鼠及以猕猴为代表的非人灵长类SCN转录组比较，揭示了由转录因子LHX1和RORB调控的SCN基因模块与功能分区在物种间的高度保守性。同时，跨物种比较分析表明，人类SCN的神经肽信号网络经历了显著重组。最后，研究人员将GWAS相关基因映射至人类SCN图谱，发现AVP/NMS神经元亚型富集了与人类早起时型相关的基因，为人群中时型差异的神经机制提供了潜在解释。

综上，该研究首次绘制了全面的人类SCN细胞图谱，为基础与临床医学研究提供了重要资源，也为理解人类生物钟的分子与神经机制提供了重要依据。

脑智卓越中心严军研究员、复旦大学基础医学院李文生教授、复旦大学附属中山医院神经外科张晓彪主任为论文共同通讯作者。中山医院神经外科杨乔乔博士，脑智卓越中心王海芳博士、高乐博士为论文共同第一作者。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00988-2

制版人： 十一

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