慢性便秘与帕金森病有关？《自然》发现肠道或是疾病起源地

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，具体表现为多巴胺能神经元逐渐丧失功能，大脑中多巴胺水平下降。这会导致患者的运动功能逐渐受损，并产生震颤、肌肉僵硬、动作迟缓等症状。

尽管通常认为帕金森病是一种大脑疾病，但已经有不少研究推测帕金森病可能起源于肠道。先前的研究发现，50%~90%的帕金森病患者在出现运动症状很久之前就已经有对应的肠道症状，例如在确诊之前就患有慢性便秘。此外，该疾病最先影响的大脑区域之一——迷走神经背侧运动核也与肠道联系紧密，这也让科学家更加关注“肠道起源”假说。

在《自然》杂志中，研究人员进一步确认帕金森病的核心病理特征——α-突触核蛋白（α-syn）的病理变化可能最初起源于肠道系统。而肠道中的巨噬细胞可以吞噬这些毒性蛋白，帮助它从肠道进入大脑。此外，巨噬细胞还能引起更活跃的免疫反应，加重大脑的神经炎症，推动帕金森病的发生与发展。

在小鼠实验中，研究者将病理性的α-syn注射到了肠道中，结果显示这足以诱发大脑出现类似的病理改变和运动障碍。正常情况下，巨噬细胞是吞噬和清除异物的主力军，它同样大量存在于肠道系统中，监测异常的蛋白分子。

但吞噬了α-syn的巨噬细胞，自身的生理特性也被这种毒性蛋白逐渐改变。例如，巨噬细胞内部含有活性更强的病理蛋白聚集体，为蛋白的进一步错误折叠和聚集提供了环境；同时，巨噬细胞启动了过强的溶酶体功能，导致细胞能力过载；一些与帕金森病相关的风险基因也在这些巨噬细胞中活跃，暗示它们可能天生就容易在应对α-syn时“出错”。

图片来源：123RF

为了确认巨噬细胞确实连接了肠道与大脑，研究人员清除了部分小鼠肠道中的巨噬细胞，随后同样在肠道注射了病理性的α-syn。与对照组相比，丢失巨噬细胞的小鼠大脑中，α-syn水平明显要更低。

此外，巨噬细胞会将α-syn的一些碎片呈递到细胞表面，T细胞能敏锐地察觉到这一信号。研究者发现，巨噬细胞能够释放一些细胞因子进一步活化T细胞，后者最终也入侵到了大脑的脑干、纹状体等区域，并且与病理性α-syn、神经炎症具有趋同性。

在肠道中清除巨噬细胞同样可以阻止这部分T细胞扩增，相较于对照组，小鼠的运动功能也得到了明显改善。此外，用药物系统性地限制T细胞迁移，同样能保护纹状体神经元。这从另一个角度证明，从肠道到大脑的T细胞，也在推动神经退化中扮演了重要角色。

这项研究提示，在运动症状出现前很久，肠道免疫系统的变化，如特定的巨噬细胞或T细胞可能成为早期诊断帕金森病的生物标志物。另外，干预肠-脑轴或者免疫细胞的迁移过程，有望成为延缓帕金森病进展的新方向。

参考资料：

[1] De Schepper, S., Konstantellos, V., Conway, J.A. et al. Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09984-y

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