Nature Medicine：“神药跨界”！PD-1抑制剂，可重编程抗病毒免疫并减少HIV病毒库

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

你的免疫系统自带“预警雷达”？科学家发现HIV患者能否“自愈”的关键开关！

抗逆转录病毒疗法（ART）可以有效地抑制HIV病毒在体内的复制，使病毒载量降低到检测不到的水平。然而，ART无法清除“潜伏病毒库”，这些潜伏的 HIV 病毒库主要存在于一类特定的免疫细胞——表达 PD-1 蛋白的 CD4+ T 细胞中。

抗 PD-1 疗法，已广泛应用于癌症治疗，对于同时患有艾滋病的癌症患者，抗 PD-1 疗法显示出降低 HIV 病毒库的额外效果。然而，并非所有接受抗 PD-1 疗法的患者都能观察到 HIV 病毒库的减少，因此，尚不清楚哪些患者特征与疗效相关。此外，抗 PD-1 疗法具体是通过什么分子和细胞途径来减少 HIV 病毒库的，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，埃默里大学的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Innate antiviral and immune functions associated with the HIV reservoir decay after anti-PD-1 therapy 的研究论文。

该研究发现，原本用于治疗癌症的抗 PD-1 疗法（例如帕博利珠单抗），能够在部分 HIV 携带者和癌症患者的先天免疫和适应性免疫，触发一场快速而持久的内部“抗病毒总动员”，并导致 HIV 病毒库的显著减少。更关键的是，该研究找到了决定谁才是“幸运儿”的关键分子密码——预先存在的 I 型干扰素特征可预测 HIV 病毒库的减少，而高 TGFβ 信号转导则会阻碍这一过程。

跨界神药：抗 PD-1 疗法如何对 HIV “下手”？

在这项名为 CITN-12 的临床试验中，研究团队对 30 名接受 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗的患有癌症的 HIV 病毒感染者进行了探索性纵向多组学分析。

PD-1 是免疫细胞的“刹车”蛋白，癌细胞和 HIV 病毒都擅长踩下这个“刹车”，让免疫系统“熄火”。而 PD-1 抑制剂的作用，正是松开这个“刹车”，重新激活免疫系统去攻击敌人。

研究团队想知道，当免疫“刹车”被松开，我们的身体除了攻击癌细胞，是否也能更有效地清除潜伏的 HIV 病毒库？

答案是肯定的，但仅限于一部分人。

研究发现，在 PD-1 抑制剂短短 24 小时内，一种名为 I 型干扰素的“警报信号”就在体内迅速升高。这个信号激活了一整套名为“干扰素刺激基因”（ISG）的 “抗病毒武器库” ，尤其是在一种名为“经典单核细胞”的免疫哨兵中，这些基因被大量激活。

紧接着，另一批“杀手”被动员起来。HIV 特异性 CD8+ T细胞（免疫系统的主力杀伤部队）开始显著增殖，变得更加活跃，准备定点清除那些被重新唤醒、暴露了踪迹的 HIV 感染细胞。

这场迅捷的免疫风暴，在治疗结束时结出了果实：在 14 名被跟踪到治疗结束的患者中，有 9 人的 HIV 病毒库出现了显著下降。这证明，免疫系统的“总动员”确实能有效缩小 HIV 病毒潜伏的“堡垒”。

解码“幸运儿”：原来他们早有准备！

但为什么只有一部分人获益？这个问题的答案，或许比疗法本身更具颠覆性。

通过详尽的基因图谱分析，研究人员将所有参与者分成了两组：

第一组：高应答组，HIV 病毒库在治疗后显著减少。

第二组：低应答组，HIV 病毒库变化不大。

惊人的是，这两组人的关键差异，在治疗开始前就已经存在！

在治疗开始前，高应答组的免疫系统就呈现出一种独特的“战备状态”：他们的先天免疫细胞（特别是单核细胞）中，干扰素相关抗病毒基因模块和 Toll 样受体信号通路的“活性基线”就更高。可以理解为，他们的免疫系统里，抗病毒的“预警雷达”本就处于更高等级的待机状态。而低应答组的免疫图谱则显示，一些与细胞增殖和免疫抑制相关的“耗竭通路”（例如 WNT 信号通路）活性更强。

当 PD-1 抑制剂这根“引线”被点燃时，本就处于高级别“战备状态”的高应答组，其抗病毒程序被迅速、猛烈且持久地激活，从而实现了对 HIV病毒库的有效打击。反之，低应答组则没能被充分激活。

研究团队还将这一基因标签，与超过 1000 个公共数据库中的健康人、其他癌症和传染病患者的数据进行比对，发现这种高预警的免疫特征广泛存在于不同疾病状态的人群中。这说明，它并非 HIV 或癌症所独有，而是一种可能决定个体对免疫疗法反应程度的、普遍存在的基础免疫状态。

这意味着什么？一个精准的“治愈”新范式

这项研究为我们描绘了一幅激动人心的未来图景：

1、个性化治愈策略： 通过简单的血液检测，在治疗前分析患者的免疫基因图谱，我们或许就能精准预测谁最有可能从 PD-1 抑制剂中获益，实现“精准打击”。这避免了对无效人群的副作用和资源浪费。

2、“唤醒+清除”新思路： 该研究验证了通过解除免疫抑制来“唤醒”潜伏病毒，同时激活强大的先天和后天免疫应答来“清除”被感染细胞的可行路径。这为组合疗法（例如 PD-1 抑制剂联合干扰素等）的设计提供了坚实的科学依据。

3、从偶然到必然： 这些研究为 HIV 治愈研究提供了一个清晰的分子标签。未来的努力方向，可能是寻找更安全的方法，将低应答者的免疫状态“重编程”为高应答状态，或直接为高应答者“量身定制”治愈方案。

这项研究中人群是同时患有癌症的 HIV 感染者，但该研究核心发现——“个体内在的免疫状态是决定治疗反应的关键”——无疑为艾滋病治疗乃至整个免疫治疗领域，开辟了一条极具前景的新战线。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04139-y