AI重构抗生素研发，耐药性困局有解了

（来源：麻省理工科技评论）

在塞萨尔・德拉富恩特（César de la Fuente）十几岁时，为了规划日后的职业发展方向，他曾列出一份全球热门行业清单。他按照各国政府投入解决资金的多少反向排序，微生物耐药性排在首位

二十年过去，这一问题并未消失，反而变得更加严峻。由细菌、真菌和病毒进化出耐药机制所引发的感染，如今每年造成超过 400 万人死亡。发表在《柳叶刀》上的一项近期分析预测，到 2050 年，这一数字可能突破 800 万。如今已是生物工程师与计算生物学家的德拉富恩特，与合成生物学家詹姆斯・柯林斯（James Collins）在 2025 年 7 月《物理评论快报》的文章中警告，一个“后抗生素时代”正在逼近。届时，大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等常见细菌的耐药菌株所引发的感染，即便目前仍有药物可以治疗，未来也可能致命。他们写道，抗生素研发渠道依旧极度匮乏，高研发成本、漫长周期与低投资回报率共同阻碍了相关进展。

但德拉富恩特正利用 AI 开创不一样的未来。他在宾夕法尼亚大学的团队正在训练 AI 工具，广泛且深入地搜索基因组，寻找具有抗菌特性的多肽。他的目标是将这些由最多 50 个氨基酸连接而成的多肽分子组合成不同结构，其中包括自然界中从未出现过的形式。他希望，这些成果能够保护人体，抵御那些对传统疗法产生耐受的微生物。

他的研究在出人意料的地方找到了具备潜力的候选分子。2025 年 8 月，他所带领的宾夕法尼亚大学机器生物学团队共 16 名科学家，在名为古菌的古老单细胞生物的基因序列中发现了隐藏的多肽。在此之前，他们还从蛇、胡蜂与蜘蛛的毒液中筛选出一批候选分子。在一项德拉富恩特称之为“分子去灭绝”的持续项目中，他与合作者正在扫描已发表的灭绝物种基因序列，寻找具备潜在功能的分子。这些物种包括尼安德特人、丹尼索瓦人等人科物种，猛犸象等知名巨型动物，以及古代斑马与企鹅。德拉富恩特认为，在地球生命演化史上，某些生物可能进化出了如今依然有用的抗菌防御机制。这些早已消失的基因序列，让猛犸素-2、大地懒素-2、远古海牛素-1 等化合物得以“复活”。过去几年间，这场分子层面的大规模探索，让德拉富恩特积累了超过百万条基因序列库。

现年 40 岁的德拉富恩特，已斩获美国微生物学会、美国化学学会等机构颁发的多项荣誉。2019 年，《麻省理工科技评论》曾将他评为“35 岁以下科技创新 35 人”，以表彰他将计算方法应用于抗生素发现领域。他被公认为将 AI 用于解决现实问题的领军人物。任职于麻省理工学院的柯林斯表示，他真正推动了这一领域的开拓。两人并未在实验室开展合作，但柯林斯长期处于 AI 药物研发包括抗生素探索的前沿。2020 年，柯林斯团队利用 AI 模型预测出一种广谱抗生素哈利辛，目前该药物已进入临床前研究阶段。

柯林斯表示，抗生素研发领域需要研究者拿出尽可能多的创意与创新。而德拉富恩特在多肽方面的工作推动了整个领域的发展。他评价道，塞萨尔才华出众，极具创新精神。

探索之路

德拉富恩特将微生物耐药性称为一个“几乎不可能解决”的问题，但他认为“几乎”二字中仍有巨大探索空间。他说自己喜欢挑战，而这正是终极挑战。

他表示，抗生素的使用、过度使用与滥用，共同推动了微生物耐药性的产生。而传统的药物发现、制备与检测方法成本极高，且常常走入死胡同，导致问题持续恶化。过去许多尝试开展抗生素研发的公司最终都以倒闭收场，因为最终无法获得可观的投资回报。

抗生素发现从来都是一条混乱且充满噪音的道路，依赖偶然发现，充满不确定性与错误方向。几十年来，研究者主要依靠蛮力式的机械方法开展工作。德拉富恩特说，科学家深入土壤与水体，再从这些复杂有机物中尝试提取抗菌分子。

但分子结构可能异常复杂。研究者估算，可被合成的有机组合数量约在 10 的 60 次方量级。作为对比，地球上的沙粒数量约为 10 的 18 次方。加拿大麦克马斯特大学的化学生物学家乔纳森・斯托克斯（Jonathan Stokes）表示，任何领域的药物研发都是一场统计游戏，必须有足够多的尝试，才有可能命中一个目标。斯托克斯一直在利用生成式 AI 设计可在实验室合成的新型抗生素候选物，并与柯林斯合作开展哈利辛相关研究。

不过这些尝试必须是有效的尝试，而 AI 恰好能提升研究者的精准度。德拉富恩特解释，生物学本身就是一种信息来源，就像一整套代码。DNA 代码由四种碱基组成，蛋白质与多肽则由 20 种氨基酸构成，每一个“字母”对应一种氨基酸。德拉富恩特表示，他的工作本质上是训练 AI 模型，识别编码抗菌肽的序列。他说，如果从这个角度思考，就可以设计算法挖掘这些代码，识别出具备功能的分子，它们可以是抗菌药物、抗疟疾药物，也可以是抗癌药物。

德拉富恩特表示，从实际应用来看，目前仍未达到目标。这些多肽尚未转化为能帮助患者的可用药物，剂量、递送方式、具体作用靶点等大量细节仍需梳理。但抗菌肽具备独特优势，因为人体本身就在使用这类物质。它们是免疫系统的重要组成部分，通常是抵御病原体感染的第一道防线。传统抗生素往往只依靠单一机制杀灭细菌，而抗菌肽通常采用多重作用模式。它们可以同时破坏细胞壁、内部遗传物质以及多种细胞过程。一种细菌病原体可能对传统药物的单一作用机制产生耐药性，但未必能抵御抗菌肽的多重攻击。

从发现到临床

德拉富恩特的团队是众多推动 AI 抗生素研发边界的团队之一。他主要聚焦多肽，柯林斯则专注小分子发现。麦克马斯特大学的斯托克斯同样研究小分子，其模型可以筛选出有潜力的新分子，并预测它们能否被合成。柯林斯表示，研究者真正将 AI 有效用于药物研发只有短短几年时间。

与斯托克斯和柯林斯有过合作的斯坦福大学计算机科学家邹嘉（James Zou）表示，即便在这么短的时间里，相关工具也已发生变化。研究者从使用预测模型转向开发生成式方法。邹嘉解释，在预测模式下，研究者会从已知有潜力的大型候选库中进行筛选。生成式方法则提供了另一种可能，即从头设计全新分子。例如去年，德拉富恩特团队使用一种生成式 AI 模型设计一系列合成多肽，再用另一种模型进行评估。团队选取其中两种化合物，在感染耐药鲍曼不动杆菌的小鼠身上进行测试。世界卫生组织已将这种病菌列为耐药性研究的 “极重要优先对象”。两种化合物均安全有效地治愈了感染。

但该领域仍处于发现阶段。在当前研究中，德拉富恩特正努力让候选药物更接近临床试验。为此，他的团队正在开发一个名为 ApexOracle 的多模态模型。该模型旨在分析新病原体，精准定位其基因弱点，匹配可能对其有效的抗菌肽，再预测由这些多肽构成的抗生素在实验室测试中的表现。他表示，这一模型整合了化学、基因组学与语言模型的认知。他补充说，目前研究仍处于初步阶段，但即便无法完美运行，也将帮助引导下一代 AI 模型朝着攻克耐药性这一最终目标前进。

他相信，借助 AI，人类研究者现在有机会直面这一威胁。这项技术已经节省了数十年的研究时间，如今，他希望它也能拯救生命。

他说，这就是我们今天所处的世界，令人难以置信。

https://www.technologyreview.com/2026/02/16/1132516/cesar-de-la-fuente-using-ai-antibiotics-hunt/