Nature：武汉大学宋保亮院士团队发现MASH防治新靶点，并提出治疗方法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展至终末期肝病的重要阶段，其在全球范围内的患病率正在持续上升，

对全球公众健康构成日益严重的威胁，但其治疗选择非常有限。

2026 年 2 月 18 日，武汉大学宋保亮院士团队联合上海科技大学戚炜团队（武汉大学博士后席悦为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表题为：RYK is a GPNMB receptor that drives MASH 的研究论文。

该研究发现了一个新型GPNMB-RYK配体-受体通路介导MASH的发生发展，GPNMB 蛋白被切割后分泌到细胞外的GPNMB 胞外结构域（G-ECD）与肝细胞表面的RYK受体结合，促进肝脏的脂肪摄取和合成，导致肝脏脂肪堆积和炎症，最终引发 MASH。研究团队尝试了多种靶向该通路的治疗方法（包括疫苗、中合抗体、RNA干扰技术），在临床前模型中均显示出良好的预防和治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队发现，全身性或在肝细胞特异性敲除编码糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B（Gpnmb）的基因——该基因在 MASH 中表达上调最为显著——可保护小鼠免受饮食诱导的 MASH。

值得注意的是，研究团队发现，MASH 的进展是由分泌型GPNMB 胞外结构域（G-ECD）驱动的，而非全长的 GPNMB。人类 MASH 患者血清中 G-ECD 水平与疾病严重程度呈强正相关。

通过无偏筛选细胞表面展示的跨膜蛋白文库，研究团队确定了受体酪氨酸激酶（RYK）相关蛋白为 G-ECD 的功能性受体。肝细胞特异性

Ryk

从机制上来说，G-ECD 与 RYK 的结合激活了 ERK1/2 信号通路，从而导致 PPARγ-CD36 和 SREBP1C 通路的转录激活，促进肝脏脂质摄取和脂质生成。

研究团队进一步证实，靶向 GPNMB–RYK 信号轴的多种治疗策略——包括 G-ECD 疫苗、AAV 递送的shRNA、中和抗体以及 GalNAC-siRNA，在临床前模型中均有效预防和治疗了 MASH。

总的来说，这些研究结果表明，GPNMB–RYK 信号轴是一种新的致病性配体-受体通路，也是 MASH 的一个有前景的治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z