Nat Cell Biol | ER-phagy驱动内质网结构重塑与衰老轨迹

撰文 | 阿童木

内质网（ER）是维持细胞稳态的核心细胞器，几乎参与所有高负荷的细胞过程，包括蛋白质折叠与质量控制、脂质合成、自噬起始、钙信号调控以及多种代谢反应【1】。通过与线粒体、溶酶体等细胞器形成动态接触位点，ER不仅承担物质加工功能，也在不同信号通路之间起到整合作用。因此，ER状态的变化往往会被放大为组织层面乃至机体层面的功能改变，影响组织信号传递与衰老轨迹。

在衰老研究中， 未折叠蛋白反应（UPR）被视为ER应激的核心标志 ：在急性应激下，UPR可通过诱导分子伴侣和膜扩展暂时提升ER的蛋白折叠容量，对细胞具有保护作用【2】。但随着年龄增长，UPR诱导能力逐步下降，而持续未解决的ER应激反而可能放大炎症和代谢紊乱。然而，多种长寿模型并未表现为UPR增强，而是呈现UPR基线降低、整体应激耐受性提高的状态【3】。这提示细胞在衰老中，可能并非依赖“更强的修复”，而是通过主动降低ER负荷来维持稳态。

与信号调控相比，ER自身的结构变化在衰老中的作用一直缺乏系统研究。ER并非均一结构，而是由功能分化明显的亚区组成： 富含核糖体的片层 ER 主要负责蛋白质合成与分泌，高曲率的管状ER则更多参与脂质代谢和细胞器互作【4】。这些亚区比例可随生理状态调整，其失衡与神经退行性和代谢疾病密切相关，但ER是否在衰老过程中发生程序性的结构重塑，及其是否参与寿命调控，仍是一个尚待回答的关键问题。

近日，范德堡大学 Kristopher Burkewitz 实验室等在

Nature Cell Biology

ER remodelling is a feature of ageing and depends on ER-phagy

作者 首先在秀丽隐杆线虫中建立了内源性ER亚区标记体系，GFP::SEC-61.B特异标记粗面ER片层，RET-1::mKate2特异标记管状ER及片层边缘，避免了过表达带来的形态失真。不同组织中标记丰度反映功能特化—— 神经、肌肉肌浆网和受精囊以RET-1为主（平滑ER丰富），而表皮和肠道以SEC-61.B为主（粗面ER主导，分泌功能强）。

在多种组织中，ER重塑在成虫早期即开始出现，并伴随ER蛋白总体下降。蛋白质组分析进一步表明，衰老过程中下降最显著的是与蛋白合成、转位和质量控制相关的粗面ER组分，而脂质代谢相关蛋白相对稳定 ， 这提示 ER的结构配置从支持高分泌、高折叠负荷，转向更适应低通量代谢需求的状态 。此外，ER体积减少是跨组织最一致的变化，多数代谢活跃组织优先丢失粗面ER片层，反映衰老中粗面功能向管状/平滑功能的结构性偏移，但神经突起等特化区域存在例外，显示 ER重塑的组织异质性 。

这一 ER 结构重塑并非线虫特有，作者在酵母和小鼠中观察到高度一致的趋势：与ER蛋白加工相关的基因和蛋白在衰老中普遍下调，而脂质代谢和自噬相关成分相对保留。即使在哺乳动物神经元中，ER体积也随年龄明显缩小，但并未出现灾难性的结构崩溃。这些结果共同指向一个保守结论—— ER重塑是衰老的普遍特征 。

为明确衰老期内质网重塑的驱动机制，作者系统区分了成年期激活的ER-phagy与发育阶段维持稳态的常规自噬。结果显示，在年轻个体中抑制关键自噬因子对ER结构影响有限；但进入衰老阶段后，ER重塑对自噬通路的依赖显著增强。其中，Atg8/LGG-1的敲低几乎完全阻断ER体积下降和形态重构，而Atg1/UNC-51的抑制主要阻止粗面ER片层的选择性丢失，导致片层异常扩张。这表明， 衰老中的ER重塑并非一般自噬的被动结果，而是由Atg8依赖的ER-phagy主动驱动，且不同自噬模块在ER亚区周转中承担分工明确的角色。 进一步的成像与超微结构分析直接捕捉到ER组分在衰老早期开始被递送至溶酶体的过程，该转运在Atg8受抑制时完全消失，证明 ER-phagy在成年期被持续激活，并构成ER质量丢失和网络重塑的直接机制 。

多种不同的线虫寿命延长干预（daf-2、raga-1、glp-1、ifg-1 RNAi），均可在成年早期即引发显著ER重塑：粗面ER标记强度和 面积 大幅下降，PAR升高，整体趋势类似正常衰老。但长寿动物特有表现为粗面片层浓缩至核周，外围转为稀疏管状网络，显示增强的功能区室化。阻断Atg8/lgg-1后，强度、足迹和PAR变化被逆转，证明 ER重塑依赖ER-phagy，但片层区域化簇集不受自噬影响 。长寿条件下继续衰老仍伴随ER进一步减少，支持这些干预通过终身激活ER-phagy驱动ER动态变化的机制。 因此， ER网络重塑 是 连接正常衰老与寿命延长的共同细胞生物学特征。

在此基础上， 作者 鉴定出 TMEM-131是衰老中介导ER清除的关键调控因子 。敲低tmem-131可显著缓解ER丢失，使衰老个体的ER结构恢复至接近年轻状态，而多种已知ER-phagy受体或分泌通路因子并无类似效应。TMEM-131具备与自噬体系相互作用的结构特征，并在衰老条件下特异性参与ER向溶酶体的转运。尽管其已知功能与胶原分泌相关，但干扰胶原转运本身并不能复制其对ER稳态的影响，提示 TMEM-131在衰老中发挥的是独立的ER-phagy调控作用 。整体而言，这些结果确立了一个关键结论： 成年期激活的、受精细调控的ER-phagy，是驱动内质网结构层面衰老的核心机制。

值得注意的是， ER-phagy并不存在统一的调控模式，而是呈现出明显的组织特异性 。在表皮组织中， TMEM-131是驱动年龄依赖ER清除的关键因子；而在肠道中，ER重塑则主要依赖IRE-1–XBP-1信号轴 。不同组织采用不同调控策略，与其主要ER功能高度匹配，显示ER-phagy并非单一的泛化应激反应，而是嵌入组织生理的精细调控程序。

此外，在 多种寿命延长模型中，ER重塑在成年早期即被提前激活，其整体模式与自然衰老相似，但更为有序。阻断ER-phagy可显著削弱这些模型的寿命延长效应；在不同组织同时抑制ER-phagy通路，甚至会导致极度短寿。这些结果表明， ER-phagy介导的结构重塑并非衰老副产物，而是多种长寿干预共享的核心机制之一 。

综上所述，本研究提出了一个新的衰老视角： 衰老中的内质网并非逐步失控，而是通过ER-phagy，细胞主动缩减高负荷的粗面ER结构，将资源配置调整至更适应长期生存的状态。ER-phagy因此不只是质量控制工具，而是衰老程序的重要组成部分。 这一发现为理解衰老中细胞器尺度的稳态重编程提供了新的理论框架。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01860-1

制版人： 十一

参考文献

1. Arruda, A. P. & Parlakgül, G. Endoplasmic reticulum architecture and inter-organelle communication in metabolic health and disease.Cold Spring Harb. Perspect. Biol.a041261 (2023).

2. Metcalf, M. G., Higuchi-Sanabria, R., Garcia, G., Tsui, C. K. & Dillin, A. Beyond the cell factory: homeostatic regulation of and by the UPRER.Sci. Adv.6, eabb9614 (2020).

3. Hipp, M. S., Kasturi, P. & Hartl, F. U. The proteostasis network and its decline in ageing.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.20, 421–435 (2019).

4. Westrate, L. M., Lee, J. E., Prinz, W. A. & Voeltz, G. K. Form follows function: the importance of endoplasmic reticulum shape.Annu. Rev. Biochem.84, 791–811 (2015).

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