癌症如何靠细胞死亡蛋白恢复生机？揭示治疗新挑战

癌症药物耐药性的问题仍然是癌症治疗中最紧迫的问题之一，迫切需要制定减轻耐药性的方法。然而，驱动治疗耐药性的分子机制尚不清楚，这妨碍了我们制定新的治疗策略来防止耐药性。

现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种出人意料的新方法，癌细胞在靶向治疗后如何生存和再生长：通过利用一种通常仅在细胞死亡时开启的酶。這篇论文已经在《自然细胞生物学》期刊上发表。

“这颠覆了我们对癌细胞死亡的理解，”主要作者马修·J·汉高尔（Matthew J. Hangauer）博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院的皮肤科助理教授，同时也是穆尔斯癌症中心的成员。

他说，“在初始药物治疗中存活下来的癌细胞经历了亚致死性细胞死亡信号，这种信号不仅没有杀死细胞，反而促使癌症重新生长。如果我们能阻断这些存活细胞中的死亡信号，就有可能在治疗期间阻止肿瘤复发。”

全球每六个死亡中就有一个是由癌症引起的。这些死亡中，很多是由于在最初治疗有效后，患者获得了耐药性。

癌症通常会在数月到数年的时间里，通过突变对治疗产生耐药性，这与细菌如何随着时间的推移进化出对抗生素的耐药性类似。这些突变很难用现有的有限药物组合进行治疗。不过，最新发现的机制关注的是耐药性的早期阶段，这些阶段并不依赖于基因突变，这使得它成为未来治疗中一个很有前景的新靶点。

“大多数关于耐药性的研究集中在基因突变上，”第一作者奥古斯特·F·威廉姆斯博士说，他是加州大学圣地亚哥分校汉高尔实验室的博士后研究员。

“我们的研究表明，非基因性再生机制可以更早地发挥作用，并且可能通过药物进行靶向治疗。这种方法可能帮助患者更长时间维持缓解，并降低复发的可能性。”

在这项新研究中，研究人员发现：

• 在黑色素瘤、肺癌和乳腺癌的模型中，一部分“持久性”细胞在治疗中存活，表现出一种名为DNA碎片化因子B（DFFB）的蛋白质的慢性低水平激活，该蛋白质在正常细胞死亡过程中负责拆解DNA。
• 这种DFFB的激活水平虽然过低，无法杀死细胞，但却足以干扰细胞对抑制其生长信号的反应。
• 去除这种蛋白质可以让癌症持久性细胞保持休眠，防止它们在药物治疗期间重新生长。
• DFFB在正常细胞中并非必需，但对癌症持久细胞的再生长是必需的，这使其成为联合治疗中一个有希望的靶点，以延长靶向治疗的效果。

想了解更多信息： August F. Williams 等，DNA碎片化因子B抑制干扰素以促进癌症持久细胞再生长，自然细胞生物学（2025）。 DOI: 10.1038/s41556-025-01810-x