PNAS丨马文福与程功团队破解新冠病毒“挟持”宿主细胞骨架的机制

新 冠状病毒已成为全球公共卫生的重大挑战。尽管其入侵与复制机制已较为明确， 尽管科学界对冠状病毒的入侵与复制机制已有深入认知，但病毒颗粒如何精准、高效地完成“组装”这一环节，仍是病毒生命周期研究中的薄弱地带【1-3】。

近日， 北京中医药大学生命科学学院马文福教授团队 、 清华大学程功教授团队和深圳湾实验室太万博研究院团队联合在PNAS发表 题为SARS-CoV-2 S assembly into virions facilitated by host ERM proteins的研究论文。系统阐明新冠刺突蛋白利用与宿主细胞骨架蛋白Ezrin-Radixin-Moesin（ ERM ）的相互作用来挟持宿主微丝细胞骨架实现病毒颗粒的高效组装，这位理解新冠状病毒颗粒组装的作用提供了新视角。

研究团队首先通过系统的蛋白质相互作用筛选，鉴定出宿主细胞的 ERM 家族蛋白与新冠病毒刺突蛋白之间存在特异性互作。随后，团队解析了二者形成的复合物结构，首次揭示刺突蛋白上存在一种新型的 ERM 结合基序模式。 为阐明该互作在病毒生命周期中的功能，研究人员进一步发现：在病毒组装过程中，刺突蛋白通过结合 ERM ，将位于细胞膜下方的微丝细胞骨架 “ 招募 ” 至病毒组装位点 —— 顺面高尔基体。若特异性破坏刺突蛋白与 ERM 之间的互作，会导致微丝骨架从组装位点脱离，并显著降低病毒颗粒中刺突蛋白的组装效率。这一结果直 接证实了 ERM 及其所锚定的微丝骨架在病毒组装过程中发挥不可或缺的作用 。

本研究还有一个有趣的发现：当刺突蛋白泄露至宿主细胞表面时， ERM 会将其特异地定位在细胞膜的凸起结构上，如微绒毛和生长足。这一现象与 ERM 蛋白本身倾向于定位在细胞膜负曲率区域的物理特性密切相关。 基于 ERM 既能将刺突蛋白定位在细胞膜凸起（负曲率），又能将其招募至病毒组装位点的观察，作者提出一个统一的理论模型： ERM 对膜负曲率的内在偏好，很可能同样驱动了刺突蛋白在病毒组装膜（同样具有负曲率）上的精准定位【4】。这从生物物理层面为病毒的高效组装提供了机制性解释。

在机制研究的基础上，团队进一步开展了转化探索。利用人工智能辅助的药物筛选平台【5】，对大规模中药化合物库进行虚拟筛选与预测，并通过后续的实验验证，成功筛选出能够调控新冠病毒刺突蛋白亚细胞定位的潜在药物先导分子。此项工作为深入理解冠状病毒组装的生命过程，以及开发针对该环节的新型抗病毒药物，奠定了重要的研究基础。

北京中医药大学生命科学学院博士生王佳铭与深圳湾实验室太万博研究员为本文共同第一作者。北京中医药大学马文福教授与清华大学基础医学院程功教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504517123

制版人：十一

参考文献

1. D. E. Gordon et al. , A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing.Nature583 , 459-468 (2020).

2. P. V'Kovski, A. Kratzel, S. Steiner, H. Stalder, V. Thiel, Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2.Nat Rev Microbiol19 , 155-170 (2021).

3. H. Yang, Z. Rao, Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development.Nat Rev Microbiol19 , 685-700 (2021).

4. F. C. Tsai et al. , Ezrin enrichment on curved membranes requires a specific conformation or interaction with a curvature-sensitive partner.eLife7 , (2018).

5. M. Yang et al. , Uni-GBSA: an open-source and web-based automatic workflow to perform MM/GB(PB)SA calculations for virtual screening.Brief Bioinform24 , (2023).

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