Nat Commun丨熊云、Lin Tan等开发超高速多器官蛋白质组学方法，解析药物疗效与毒性

随着基因组学和蛋白质组学技术的飞速发展，系统生物学研究迎来了新的突破。然而，对大量样本进行快速而深入的蛋白质组学分析，一直受限于现有方法在分析深度与速度之间的矛盾。

为解决这一难题，MD安德森癌症中心蛋白质组学与代谢组学平台团队近期在 Nature Communications 上发表研究，题为

High-throughput multi-organ proteomics workflow for drug efficacy and toxicity analysis

研究团队首次将1 Th窄窗口数据非依赖采集（nDIA）与短梯度微流色谱结合,并对质谱采集参数进行系统优化，实现了在 1-2 分钟液相色谱梯度下分别鉴定 6,201 和 7,466 种人类蛋白质，蛋白鉴定速率最高可达每分钟 6,201 种蛋白，相较于以往最先进方法提升了两倍以上，使快速且高深度的蛋白质组学分析在仪器端成为可能。

与此同时，研究人员设计了一套高效样品制备流程，整合高通量组织匀浆、自动聚焦超声（Adaptive Focused Acoustics）辅助蛋白酶切及 基于Evotip的高通量脱盐，实现了 5 小时内处理 96 个组织样本，有效缓解了样品制备的速率瓶颈。

作为技术应用示例，团队选择了 L-天冬酰胺酶（ASNase） 的系统药理学进行研究。ASNase 是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）标准治疗药物，但其在成人白血病及实体瘤中的应用受限于副作用和耐药性。尽管 ASNase 已研究超过 50 年，其谷氨酰胺酶活性及影响敏感性和耐药性的分子机制仍不清楚。

研究团队对 NSG 小鼠接受 PBS、20,000 U/kg 野生型 ASNase（Spectrila®）或 20,000 U/kg ASNase Q59L 突变体（无谷氨酰胺酶活性）处理 0、1、3、5、8 天后的 13 种组织进行分析，包括脂肪组织、肺、脾、胃、肠、肝、肾、心脏、肌肉、脑和骨髓，共计 507 个样本。研究鉴定并定量了 11,472 种蛋白质，构建了 ASNase 处理后多器官细胞通路失调的全景图。分析结果显示，ASNase 不仅影响实体组织的氨基酸代谢，还广泛抑制抗凝物质和胆固醇代谢，并揭示了大量组织特异性的通路异常。

总体而言，该超高速定量蛋白质组学方法使科学家能够在系统层面深入解析药物的疗效与毒性机制，为新型ASNase治疗策略的开发提供了坚实基础。研究同时表明基于 nDIA 的超高速蛋白质组学技术在生命科学研究中的广泛应用潜力，包括膳食干预、运动干预、环境因素及遗传因素等系统生物学研究。

本研究通讯作者为时任MD 安德森癌症中心蛋白质组学与代谢组学平台主任 Dr. Philip Lorenzi ；Yun Xiong（熊云）、Lin Tan和Wai-kin Chan为共同第一作者。熊云博士同时是蛋白质组学平台负责人（MS proteomics platform leader），负责所有蛋白质组学客户项目咨询管理，仪器维护及技术开发。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69471-4

制版人： 十一

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