Cell重磅：向大脑注射一次溶瘤病毒，可诱导T细胞持久攻击致命脑肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是癌症治疗中一种很有前景的疗法。这些具有复制能力的病毒在肿瘤细胞中的优先复制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反应，被认为是溶瘤病毒发挥抗肿瘤作用的主要原因。基于单纯疱疹病毒（HSV）的首个获美国 FDA 批准的溶瘤病毒疗法 Imlygic 瘤内注射治疗黑色素瘤已取得了显著成功。

2023 年 10 月，Alexander L. Ling等人在Nature期刊发表论文【1】，报告了一项 first in human 的 1 期临床试验的安全性数据，41 名复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者接受了基于单纯疱疹病毒 1 型的溶瘤病毒（oHSV）的治疗，该溶瘤病毒经过精心设计改造，其仅在胶质母细胞瘤细胞内选择性复制，同时不损害健康脑组织。这种肿瘤趋向性的溶瘤病毒利用了癌细胞的弱点：一旦感染，它就会劫持癌细胞的机制来自我复制，从而导致受感染癌细胞的死亡。该溶瘤病毒不仅仅是癌细胞杀伤剂，它还能引发免疫原性级联反应，将免疫系统的多种成分招募到肿瘤中。结果显示， 瘤内注射 oHSV 治疗可增强抗癌免疫反应，患者在接受治疗后的生存情况与免疫激活特征有关。

2026 年 2 月 11 日，Dana-Farber 癌症研究所/哈佛医学院的研究人员（Ye Tian、Li jian Wu、Alexander L. Ling等为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial 的研究论文【2】。

该研究深入分析了在复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中进行单次溶瘤病毒治疗的 1 期临床试验结果。结果显示，单次瘤内注射溶瘤病毒治疗，能够在人类胶质母细胞瘤中引发深度、持久的 T 细胞浸润，并激活针对肿瘤细胞的 T 细胞介导的细胞毒性反应，这种免疫激活与患者更长的无进展生存期和总生存期相关。

这项开创性的研究揭示，单次注射溶瘤病毒能够将胶质母细胞瘤的免疫冷环境转变为富含活化的、靶向肿瘤的细胞毒性 T 细胞的免疫热环境。这种免疫重塑与患者的生存期显著延长相关，标志着神经肿瘤学和癌症免疫治疗领域的重大进展。鉴于胶质母细胞瘤历来被认为几乎无法治疗，该研究所采取的新策略重燃了人们的希望，突显了利用病毒载体调动人体免疫系统对抗致命脑肿瘤的强大力量。

在这项新研究中，研究团队通过空间蛋白组学和空间转录组学技术，深入分析了在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者中进行单次溶瘤病毒治疗的 1 期临床试验结果。

该研究的主要发现：

1、深度且持久的 T 细胞浸润

• 溶瘤病毒治疗后，即使在晚期时间点（最长超过 2 年），肿瘤区域仍可观察到显著的 CD8+ T 细胞和 CD4+ T 细胞深度浸润。

• T 细胞在肿瘤实质中形成了密集的淋巴聚集区，并渗透到活肿瘤区域深处。

2、原位 T 细胞介导的细胞毒性证据：

• 颗粒酶 B（GZMB）阳性的 CD8 T 细胞与发生凋亡（cleaved caspase-3 阳性）的肿瘤细胞在空间上紧密相邻，这为 T 细胞正在杀伤肿瘤细胞提供了直接证据。

• 这种细胞毒性 T 细胞与凋亡肿瘤细胞的近距离接触，与患者治疗后更长的无进展生存期和更低的肿瘤生长速率显著相关。
  

3、T 细胞的早期活化与组织驻留程序：

• 靠近肿瘤细胞的 T 细胞表现出早期活化标志物（例如 NR4A1、CD69、IFNG、TNF）和组织驻留特征（例如 ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）的高表达，提示了这些 T 细胞持续识别肿瘤抗原，并具有效应功能。

4、扩增的是既存肿瘤浸润性 T 细胞克隆：

• TCR 测序分析表明，治疗后肿瘤内 T 细胞克隆性显著增加，但外周血中变化不大，说明扩增是肿瘤局部发生的。

• 在治疗后扩增的 T 细胞克隆中，有很大一部分是治疗前就已存在于肿瘤中的“既存克隆”。这些既存克隆的扩增程度与患者更长的总生存期相关。

• 空间定位显示，这些扩增的T细胞克隆更靠近肿瘤细胞，并富集了组织驻留和细胞毒性特征。

5、溶瘤病毒残留与 T 细胞浸润的空间分离：

• 治疗后，病毒的蛋白或核酸残留物仅被检测到存在于坏死的肿瘤区域。

• 定量空间分析显示，T 细胞（而非巨噬细胞或中性粒细胞）在空间上与这些病毒残留区域呈负相关，即 T 细胞远离病毒残留区，而浸润到活的肿瘤区域。这表明在治疗晚期，持续的 T 细胞浸润主要由肿瘤抗原驱动，而非病毒抗原。

6、治疗抵抗的空间机制：

尽管有 强烈的 T 细胞反应，但缺氧的间充质样肿瘤细胞区域表现出 T 细胞排斥现象。

这些缺氧区域高表达 VEGFA 等基因，可能形成一个抑制 T 细胞浸润的微环境，这可能是导致治疗反应异质性和抵抗的潜在机制。

7、糖皮质激素的潜在负面影响：

数据分析表明，长期使用地塞米松（控制脑水肿的常用药）与治疗后肿瘤内 T 细胞克隆性的降低相关，提示其可能削弱 T 细胞免疫反应。

该研究首次在人体中提供了溶瘤病毒疗法通过扩增既存的肿瘤反应性 T 细胞克隆，从而激发持久抗肿瘤免疫的直接空间证据。该研究支持将溶瘤病毒与旨在增强 T 细胞扩增和持久性的因子（例如 IL-15、4-1BBL）联用，或与抗 VEGF 疗法联用以克服肿瘤缺氧微环境介导的 T 细胞排斥。该研究还提示了需要谨慎管理糖皮质激素的使用，以最大化溶瘤病毒疗法的免疫治疗效果。

总的来说，这项研究揭示了单次溶瘤病毒治疗能在胶质母细胞瘤中建立一种长期的、由肿瘤抗原驱动的 T 细胞免疫，为理解其作用机制和设计更有效的联合免疫疗法提供了重要依据。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06623-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01504-1