突破分析瓶颈！武汉大学陈素明团队开发工具攻克蛋白质交联质谱分析关键难题

第五届单细胞与空间组学论坛

近日，武汉大学陈素明团队在国际知名期刊《Nature Communications》发表了一项突破性研究：研究团队开发的XL-MSDigger平台，通过深度学习技术攻克了交联质谱（XL-MS）数据分析中的关键难题，为蛋白质结构解析、蛋白相互作用网络研究及疾病机制探索提供了更强大的工具。该研究有望推动肿瘤、遗传病等领域的精准诊疗创新。

Deep4D-XL 模型的框架与性能比较

技术瓶颈与创新突破

大规模交联肽段四维信息数据集的构建及 Deep4D-XL 模型的性能

交联质谱技术能够通过化学交联剂捕获蛋白质在天然状态下的三维结构及相互作用信息，是生命科学领域的重要研究手段。然而，传统数据分析方法存在假阳性率高、覆盖范围有限等问题，尤其难以处理低丰度交联肽或复杂蛋白质复合体。

研究团队开发的XL-MSDigger平台，其核心为深度学习模型Deep4D-XL。该模型首次实现了对交联肽的多维信息精准预测，包括保留时间（RT）、碰撞截面（CCS）和碎片离子强度。实验表明，Deep4D-XL的预测精度显著优于现有工具（如xiRT），在多个独立数据集上均表现出更高稳定性和准确性。

XL-MSDigger 的功能模块与工作流程

三大核心功能提升分析效能

XL-MSDigger 中基于 DDA 的交联质谱分析重评分方法的性能

1.深度挖掘DDA数据：

XL-MSDigger通过深度学习重评分算法，对数据依赖性采集（DDA）的XL-MS数据进行了优化。在40个HeLa细胞交联蛋白质组样本中，平台将蛋白质间交联肽的识别数量提升了106.9%，相关蛋白相互作用（PPIs）数量增加76.3%，且结果可靠性更高。

2.实现DIA分析的FDR精准控制：

针对数据非依赖性采集（DIA）技术，平台首次构建了交联肽的诱饵谱库，并结合神经网络重评分算法，解决了DIA-XL-MS中假发现率（FDR）评估缺失的难题。在20个DIA数据集中，目标交联前体离子识别数量提升约5倍，且目标与诱饵肽的评分分布分离度显著改善。

3.预测谱库推动靶向分析：

基于Deep4D-XL生成的预测谱库，XL-MSDigger支持无需实验谱库的DIA交联分析。在针对HSP90AA1等关键蛋白的靶向研究中，DIA分析识别出的蛋白相互作用数量远超传统DDA方法，为低丰度相互作用研究提供了新路径。

XL-MSDigger 中基于 DIA 的交联质谱分析重评分方法的有效性

基于预测谱库的 DIA 交联质谱分析

研究意义与未来展望

该平台在多种实验设置（如不同质谱仪器、可切割/不可切割交联剂）中均表现出强适用性，为蛋白质结构生物学、疾病相关蛋白复合体研究及药物靶点发现提供了高效工具。例如，在肿瘤研究中，XL-MSDigger可更全面地绘制蛋白相互作用网络，助力揭示致癌机制；在精准医疗中，其高灵敏度特性有助于发现疾病生物标志物。

XL-MSDigger是首个整合多维预测与DDA/DIA双模式分析的XL-MS通用解决方案。未来研究团队将进一步优化模型，推动其在规模化蛋白质组学研究中的应用。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69489-8

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