武汉病毒所裴荣娟/陈新文团队在乙型肝炎病毒cccDNA转录调控机制研究中取得新进展

我国仍有大量慢性乙型肝炎患者和病毒携带者，乙型肝炎病毒（HBV）感染后在细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA的长期维持和难以清除是抗病毒治疗无法根治慢乙肝的根本原因。对cccDNA维持机制的研究是开发沉默或清除cccDNA全新疗法的基础。

2026年2月10日，中国科学院武汉病毒研究所裴荣娟/陈新文团队联合广州国家实验室范小英团队在学术期刊Nucleic Acids Research上发表了题为“Chromatin remodeler BAF maintains HBV cccDNA transcriptional competence and represents a therapeutic target”的研究论文，探讨了BAF复合物对cccDNA的转录调控机制。

研究利用邻近标记技术（TurboID-dCas9）筛选和鉴定在cccDNA的CP启动子区结合的宿主蛋白，发现BAF复合物（SWI/SNF复合物）的支架亚基 SMARCC2 在转录水平参与调控HBV感染复制。在多种HBV感染、复制模型中证实干扰SMARCC2表达抑制HBV cccDNA的转录活性，进而发现针对BAF复合物酶活亚基SMARCA2/4的抑制剂和降解剂均抑制 cccDNA的转录活性。

BAF复合物是一类染色质重塑复合物，通过改变核小体结构调控染色质可及性。研究进而利用染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）、DNA-pulldown、ATAC-seq等实验揭示BAF复合物促进病毒转录的分子机制。发现SMARCC2结合cccDNA的增强子-启动子区，并降低该区域核小体水平。干扰BAF复合物导致cccDNA的组蛋白乙酰化修饰降低、SMC5/6复合物的结合增强、RNA聚合酶II和转录因子（HNF4A）结合降低。这些结果提示BAF复合物通过维持cccDNA特定区域（CP区）的核小体缺失状态而增强该区域的可及性，有利于转录因子、转录起始复合物的结合。

在HBV感染的肝人源化小鼠中证实BAF复合物酶活抑制剂降低HBV的复制水平，血清HBV DNA和肝内HBV RNA均明显降低，但肝内cccDNA的水平未受到明显抑制，进一步说明抑制BAF复合物导致cccDNA的表观沉默，提示BAF复合物作为功能性治愈靶点的可能性。

本研究工作主要由武汉病毒研究所与广州国家实验室联合培养博士生黄丹，武汉病毒研究所博士生郑义和中山大学与广州国家实验室联合培养博士生邓恩泽完成，裴荣娟研究员、陈新文研究员和范小英研究员为论文通讯作者。

BAF复合体调控cccDNA转录的机制

论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag073

本期编辑：Chem LT