为什么同药不同命？《细胞》重磅研究：免疫疗效像“抽奖”

作者：Tony

你是否曾疑惑，同样是没有EGFR、ALK、MET等基因突变的肿瘤患者，使用相同的免疫疗法后，为什么有的人肿瘤几乎消失，有的人却毫无反应？

近日，美国国家癌症研究所发表于《细胞》的研究[1]，揭示了不同患者使用免疫治疗存在“要么有效，要么无效”两极分化的核心机制——有一种名为“Spark T细胞（火花T细胞）”的罕见免疫细胞亚群，它是否被成功激活，是决定免疫治疗成败的关键因素。

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为什么免疫治疗像“抽奖”？

免疫治疗的响应率不高，可能是它目前最大的问题。

为探索这一问题背后的原因，研究团队先是模拟了免疫治疗的过程，他们设置了数千个完全相同的实验条件，每个实验样本中都含有相同数量的癌细胞和抗癌T细胞。

令人惊讶的是，即使初始条件完全相同，结果却差异巨大——有些样本中，T细胞被大量激活，癌细胞被完全清除；而另一些样本中，T细胞却完全没有被激活，癌细胞并未受到影响。这样的结果表明，T细胞被激活具有非常高的“随机性”，免疫治疗的效果是随机的。

进一步研究发现，这种随机性来源于T细胞激活阶段的差异。将T细胞想象为一群司机的话，在某些患者体内，药物一上来就像给这些司机松了刹车、踩下油门——他们迅速出动、大量扩增，战斗力拉满；而在另一些患者体内，这些司机始终踩着刹车，发动机虽然没熄火，但车子就是不动。

而这中间的差距，主要是看T细胞有没有被成功“激活”、并释放一种叫干扰素-γ的关键信号——它就像是免疫系统全面开战的第一声号令。

图源：包图网

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“火花T细胞”如何点燃“燎原大火”？

通过数学模型预测，研究人员发现了这个能吹响“第一声号令”的T 细胞亚群——Spark T细胞（火花T细胞）。

其实早在2023年，这个研究团队就在《免疫学杂志》发表论文[2]，首次提出了Spark T细胞这一概念。论文指出，在免疫治疗中起决定性作用的，是体内极少数、战斗力极强的Spark T细胞，它们一旦被激活，就能快速扩增、召唤援军，发动一场大规模的免疫攻击。

同时，本次研究成功从数百万个细胞中识别出了这群关键的Spark T细胞，它们的数量仅占全部T细胞的1/2500至1/1000，但功能强大：

• 标记癌细胞，让癌细胞表面“我是坏蛋”的警示牌（MHC-I 标志）显著增加，从而更容易被其他免疫细胞识别。
• “唤醒”更多T细胞，如“星星之火，可以燎原”，Spark T细胞就像点燃的火苗信号，能激活周围大量原本“昏昏欲睡”的普通T细胞，将它们全部转化为战斗力。

在动物实验中，当研究人员清除小鼠体内的Spark T细胞后，原本对免疫治疗敏感的小鼠彻底失去了响应；而向原本对免疫治疗不响应的小鼠体内注入极少量的Spark T细胞时，又能重新激活免疫反应。这进一步证实：Spark T细胞是免疫治疗起效的必要且充分条件。

因此，一个Spark T细胞的成功激活，就能通过干扰素-γ这个“号角”吹响冲锋号令，将一次微小的、随机成功的狙击，放大成一场全面的、群体性的免疫战争。如果没有这个初始的“火花”，再多的干柴（普通T细胞）也难以形成“燎原之势”。

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对未来的影响：将帮助更多人通过免疫治疗获益

总而言之，这一发现让我们了解到：即便患者病情相似、治疗方案相同、肿瘤微环境也高度一致，Spark T细胞是否能在治疗初期被成功“激活”，仍然带有一定的偶然性。这个稀少且关键的免疫细胞亚群激活与否，决定了后续免疫治疗带来的是“燎原大火”还是“无声熄灭”。

所以说免疫治疗像“抽奖”，这不是患者的缺陷，而是生物学起点的概率问题。不过，也正是研究找到的这个决定疗效的“随机变量”，将为我们指明未来的方向：

• 预测疗效：Spark T细胞有望成为新一代免疫治疗疗效预测标志物，未来我们或许能通过相关检测，提前知道“抽奖”的结果，避免无效治疗带来的疾病进展和经济负担等风险。
• 主动干预：既然知道了Spark T细胞这个关键“火花”，那未来是不是可以“人工制造或扩增火花”，来帮助更多患者从免疫治疗中获益。而如何定向培养、扩增和保护这些稀有的Spark T细胞，将成为未来研究需要解决的问题。

这项研究承认了免疫治疗“随机性”的存在，但也为我们指明了可能驾驭这种“随机性”的智慧和工具，并有望将过去凭运气的免疫疗效转变为更可控的治疗选择。

那么，未来如果有一项检测能告诉你免疫治疗对你有效的概率，你会选择了解吗？

图片来源：包图网