震惊发现：化疗竟能助癌细胞在肝脏免疫逃脱！

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手术、放疗和化疗，被誉为癌症治疗的“三驾马车”。

然而，近年来有一些研究发现了手术和放疗促进癌症复发转移的机制。

就在2025年10月，美国匹兹堡大学的研究人员发现，手术会刺激全身性中性粒细胞胞外陷阱形成，进而激活癌细胞的促癌MYC通路，支持播散性癌细胞的存活和转移[1]。

大约一个多月之后，四川大学华西医院的研究人员又发现，放疗会诱导非小细胞肺癌肿瘤细胞高表达JMJD6，并通过表观遗传重编程驱动癌细胞的干细胞特性和转移能力[2]。

既然手术和化疗在特定的情况下都会做对癌细胞有利的事儿，那化疗会不会呢？

今天，由中国科学院上海营养与健康研究所秦骏/肖意传，复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰，华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华，同济大学附属杨浦医院林谋斌，联合领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell上发表一篇重要研究论文[3]。

他们这项研究成果发现，化疗有个出人意料的副作用——帮助肝转移灶的癌细胞实现免疫逃逸。简单来说，化疗在杀死一些肿瘤细胞之后，这些肿瘤细胞释放的物质会重编程肝脏驻留巨噬细胞——库普弗细胞，导致它们获得极强的免疫抑制功能，帮助转移灶的癌细胞实现免疫逃逸。

为了探索化疗对肝转移灶免疫微环境的影响，研究人员分析了10例肠癌肝转移患者（3例未治疗，7例接受标准化疗）肿瘤组织的单细胞测序数据。分析结果显示，化疗后，疾病进展患者肿瘤中单核细胞和巨噬细胞的比例下降，T细胞和自然杀伤细胞的丰度也降低，而中性粒细胞和库普弗细胞的比例上升。这说明，抗肿瘤免疫应答减弱与肝转移灶的化疗耐药性密切相关。

研究人员还发现，一种类似促癌M2型巨噬细胞的库普弗细胞亚群，在化疗后比例显著升高。这个亚群在疾病进展的癌症患者中占全部库普弗细胞的46.48%，在复发的小鼠肿瘤模型中占比高达64.55%。值得注意的是，这个特定的库普弗细胞亚群在人类和小鼠中是保守的，这也让后续的机制研究可以在小鼠体内展开。

在分析这个亚群的特征性表面标志物之后，研究人员将这个独特的促癌亚群定义为瘦素受体（LEPR）阳性库普弗细胞。在完成细胞亚型定义之后，他们注意到，在黑色素瘤（B16-F10）、乳腺癌（PY8119）及结直肠癌（MC38）来源的复发性肝转移瘤中，LEPR阳性库普弗细胞的比例均显著升高。这表明该细胞亚群在不同癌种及多种化疗方案下，均具有一致的富集趋势。

后续的研究还发现，LEPR阳性库普弗细胞与化疗耐药相关，且不受原发灶肿瘤类型的影响。至于背后的原因，则与LEPR阳性库普弗细胞促进化疗期间的免疫逃逸相关。

随后，研究人员深入揭示了化疗诱导LEPR阳性库普弗细胞出现，进而导致肝转移灶癌细胞免疫逃逸的机制。它可以分成以下几步。

化疗药物杀死肝转移灶的肿瘤细胞后，会促使肿瘤细胞释放cGAMP（环鸟苷酸-腺苷酸）；这些cGAMP会进入库普弗细胞，激活STING信号通路，上调转录因子ID1的表达；ID1会抑制另一种转录因子PU.1，解除其对库普弗细胞分化的限制，最终促使LEPR阳性库普弗细胞的形成。

与此同时，被化疗杀死的癌细胞还会释放ATP，由于LEPR阳性库普弗细胞高表达趋化受体P2RY2，使它能够感应ATP浓度梯度，并精准地从肿瘤边缘向肿瘤内部迁移浸润。一旦进入肿瘤内部，LEPR阳性库普弗细胞就会通过两种主要方式诱导免疫逃逸。

其一，LEPR阳性库普弗细胞具有极强的吞噬能力（胞葬作用），它们利用表面表达的MerTK受体识别并清除化疗诱导产生的免疫原性细胞死亡分子；简单来说，LEPR阳性库普弗细胞“打扫”了战场，使免疫系统无法感知肿瘤细胞的死亡，从而抑制了抗肿瘤免疫反应的激活。

其二，LEPR阳性库普弗细胞还高表达PD-L1和抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10等），这些变化会导致T细胞耗竭，并降低T细胞在肿瘤微环境中的丰度和活性。

总的来说，中国科学家这项研究成果发现，对于肝转移肿瘤来说，化疗一开始会通过杀死癌细胞诱发短暂的免疫激活反应，随后通过诱导库普弗细胞的重编程导致免疫微环境往免疫抑制状态转变，促进肝转移灶对治疗耐药。

更重要的是，这个研究还揭示了背后的分子机制，靶向胞葬作用的药物与靶向PD-1/PD-L1通路的药物联合使用，有望破除化疗对肝转移灶的保护作用。

最后，

参考文献：

[1].Haykal T, Yang R, Tohme C, et al. Surgery-Induced Neutrophil Extracellular Traps Promote Tumor Metastasis by Reprogramming Cancer Cell Lipid Metabolism. Cancer Res. 2025;85(24):4995-5014. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3393

[2].Wang M, Xu L, Alu A, et al. Integrative analysis of non-small cell lung cancer identifies Jumonji domain-containing 6/ETS homologous factor axis as a target to overcome radioresistance. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):391. Published 2025 Dec 1. doi:10.1038/s41392-025-02471-w

[3].Wang et al., Chemotherapy triggers immune evasion by fostering LEPR+ Kupffer cell differentiation in liver metastases, Cancer Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.010

本文作者丨BioTalker