mTORC1-ILC2信号轴失衡导致肥胖相关胰岛素抵抗——脂肪免疫代谢调控新机制获揭示

肥胖及其伴随的代谢综合征，如 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病，已成为全球性的重大公共卫生问题。肥胖相关的脂肪组织慢性低度炎症是推动胰岛素抵抗的关键因素之一。除经典的 T 细胞、巨噬细胞外，近年来 2 型天然淋巴细胞（ ILC2s ）被发现在维持脂肪组织稳态、促进米色脂肪生成和抑制炎症中扮演重要角色【1-3】。研究发现肥胖状态下 ILC 2s 功能受损，然而，其分子机制尚不完全清楚。

近日，上海交通大学医学院沈蕾和孙计萍团队在Cellular & Molecular Immunology上发表了题为Obesity disrupts ILC2 metabolic and functional homeostasis by inhibiting mTORC1 signaling的研究论文。该研究系统揭示了肥胖状态下，脂肪组织ILC2s中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（ mTORC1 ）信号通路活性下降，通过细胞代谢重编程导致免疫效应功能降低，进而加剧脂肪组织炎症和全身胰岛素抵抗。机制研究发现， mTORC1 通过 HIF-1 α上调 PPAR γ表达，促进线粒体生物合成和 IL-33 受体 ST2 的表达从而调控 ILC 2 的效应功能，为理解肥胖相关代谢紊乱的免疫机制提供了新视角，并为靶向脂肪免疫代谢治疗代谢性疾病提供了潜在新策略。

mTORC1 是细胞内重要的代谢调控枢纽，在免疫细胞发育分化和功能活化中起关键作用【4】。研究团队首先通过 RNA-seq 和磷酸化蛋白检测发现，高脂饮食（ HFD ）诱导的肥胖小鼠以及 2 型糖尿病患者的脂肪组织 ILC2s 中， mTORC1 信号通路活性显著降低。机制探索表明肥胖小鼠血清中升高的游离脂肪酸（如棕榈酸）可直接抑制 ILC2s 中 mTORC1 的活化。为明确 mTORC1 在 ILC2 中的调控功能，团队构建了 ILC 谱系特异性（ Id2-CreERT2 ）或 ILC2 特异性（ R5/+ ）敲除 mTORC1 核心蛋白 Raptor 的小鼠模型。结果发现， Raptor 缺失导致脂肪组织 ILC2s 数量减少、增殖能力下降、 IL-5 和 IL-13 等 2 型细胞因子产生受损。 这表明 mTORC1 信号对维持 ILC2 的稳态和效应功能至关重要。

在机体代谢水平， ILC2 特异性 Raptor 敲除小鼠在高脂饮食诱导下，虽体重和脂肪含量无差异，却表现出更严重的空腹高血糖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。其脂肪组织中炎症性巨噬细胞（尤其是 M1 型）浸润增加，抗炎环境被破坏，形成了促胰岛素抵抗的微环境。过继转移实验进一步证实，来自 Raptor 敲除小鼠的 ILC2s 无法改善受体肥胖小鼠的糖代谢，凸显了 mTORC1 信号对 ILC2 代谢调节功能的必要性。 在细胞代谢水平，团队发现 mTORC1 缺失的 ILC2s 氧化磷酸化（ OXPHOS ）能力减弱，线粒体质量、 ATP 生成和备用呼吸容量均下降。 RNA-seq 提示线粒体生物合成相关基因（如 Ppargc1a, Tfam ）表达下调。 这表明 mTORC1 通过调控线粒体代谢维持 ILC2 的适应性。 进一步机制研究发现 mTORC1 主要通过 PPAR γ调控 ILC2 线粒体代谢与效应功能。

已知 PPAR γ可调控 IL-33 受体 ST2 的表达【5】，本研究发现 mTORC1-PPAR γ轴确实调控 ILC2s 表面 ST2 的表达水平。 Raptor 缺失的 ILC 2 表面 ST2 表达下降导致 ILC2 对 IL-33 的反应性降低，而回补 ST2 同样能部分恢复 Raptor 缺失 ILC2s 的功能下降。这些结果表明 mTORC1-PPAR γ -ST2 是一条连续的信号轴，共同维持 ILC2 的活化状态。上游机制研究表明， mTORC1 通过促进低氧诱导因子 -1 α（ HIF-1 α）的表达来上调 PPAR γ。抑制 HIF-1 α可消除 WT 与 KO ILC2s 在 PPAR γ表达、线粒体质量及细胞功能上的差异。因此， mTORC1 – HIF-1 α– PPAR γ构成了调控脂肪组织 ILC2 代谢与功能的核心信号通路。

图 1. 肥胖通过抑制 mTORC1 信号调控脂肪 ILC2 功能的作用机制模型

综上所述，本研究首次系统阐明了在肥胖状态下，脂肪组织微环境中的游离脂肪酸抑制 ILC2s 中 mTORC1 信号，进而通过 HIF-1 α– PPAR γ轴损害其线粒体代谢、 ST2 表达及效应功能，最终导致脂肪组织炎症加剧和全身胰岛素抵抗的分子机制。 该研究不仅深化了对肥胖相关免疫代谢紊乱的认识，也提示靶向脂肪组织 ILC2 的 mTORC1-PPAR γ通路，或通过改善 ILC2 代谢适应性，可能成为治疗肥胖相关 2 型糖尿病等代谢性疾病的新思路。

上海交通大学医学院沈蕾 研究员 和孙计萍 副研究员为该论文共同通讯作者，博士生胡琳和王冬娣为共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员和南京大学医学院附属鼓楼医院王洪东副研究员为本研究提供了重要支持与帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01389-9

制版人：十一

参考文献

1 Stefan N & Cusi K. A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes.

2 Sun J, Zhang Y, Zhang Q, Hu L, Zhao L, Wang H, et al. Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance.Immunity.2024;57.

3 Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, Stine RR, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity.Nature.2015;519:242 -246.

4 Tang J, Yang L, Guan F, Miller H, Camara NOS, James LK, et al. The role of Raptor in lymphocytes differentiation and function.Front Immunol.2023;14:1146628 .

5 Xiao Q, He J, Lei A, Xu H, Zhang L, Zhou P, et al. PPARγ enhances ILC2 function during allergic airway inflammation via transcription regulation of ST2.Mucosal Immunol.2021;14:468 -478.

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