Sci Transl Med丨王计秋/刘瑞欣/王卫庆/毕宇芳团队鉴定人类肥胖新基因—TUB

1950年，美国Jackson实验室首次报道ob肥胖小鼠，之后又陆续发现4个自发基因突变的肥胖模型；其中4个经典模型（ob、db、Ay和fat）对应的单基因肥胖病例先后被发现，成为基础研究推动临床诊疗的典范。人LEP（对应ob）、LEPR（对应db）、人ASIP（对应Ay）、CPE（对应fat）基因突变的发现最终确立了“瘦素—黑皮质素”通路调控能量稳态的框架。然而，第5个tubby肥胖小鼠所对应人TUB基因在肥胖发生中的作用长期未被证实，成为领域内一个长期未解的“悬案”。

上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋/刘瑞欣/王卫庆/毕宇芳团队通过整合人类遗传学、基因修饰小鼠以及分子生物学证据，首次论证TUB基因失活突变导致人类肥胖。该研究以

The TUB variant impairs leptin sensitivity and

AgRP

neuronal response leading to obesity

此前肥胖遗传学研究主要基于欧美人群队列，历经20年，瑞金医院内分泌代谢科（内分泌与代谢性疾病国家临床医学研究中心）肥胖研究团队建设了中国乃至全球规模最大的青少年肥胖队列（Genetics of Obesity in Chinese Youth，GOCY），提供了独特而珍贵的遗传资源。

通过对GOCY队列（2295例患者vs 2292例对照）开展全外显子深度测序，该团队鉴定出5个肥胖候选基因（TUB，NR4A3，HIST1H4D，DXO，TELO2）；其中，TUB基因信号突出，进而锁定一个破坏TUB蛋白定位的错义突变（p.Arg364Gly）。之后，研究人员发现同源点突变小鼠呈现出迟发性（late-onset）肥胖表型，不同于前4个早发性（early-onset）肥胖模型的特征。对于单纯性肥胖，是“先肥胖后瘦素抵抗”，抑或反之，领域内存在争论。有意思的是，点突变小鼠在未发生肥胖之前已出现食欲亢进的现象，且对外源性瘦素的反应明显减弱，提示瘦素抵抗可能是其病因。

分子机制显示，TUB是瘦素信号传递中一个关键调节蛋白。在生理情况下，TUB通过Arg364等少数几个残基与细胞膜内侧磷脂结合，作为胞膜锚定蛋白招募转录因子STAT3，增强瘦素刺激后的STAT3磷酸化过程；然而，p.Arg364Gly突变破坏了TUB蛋白的膜近端定位，削弱其与STAT3的互作，导致瘦素信号（pSTAT3）向核内转导效率的钝化，最终诱发瘦素抵抗。进一步，发现TUB在下丘脑弓状核AgRP神经元中高度表达，而AgRP神经元特异性TUB敲除后增强神经元的兴奋性，引发贪食和肥胖，并伴随瘦素抵抗表型；但在另一群食欲调控神经元（POMC）敲除TUB则无上述现象。

综上，TUB是一个全新的单基因肥胖致病基因，在临床上表现出以“青少年起病、以瘦素抵抗”为主的临床特征，提出了肥胖新亚型及其遗传病因，也为通过增强瘦素敏感性治疗肥胖提供新靶点。

瑞金医院内分泌团队童牧野、陈延茹、宋贝特、洪洁、顾卫琼以及深圳华大沈娟、杨焕杰为论文的共同一作，王计秋/刘瑞欣/王卫庆/毕宇芳为论文共同通讯作者。此工作受到宁光教授、许志忠教授的支持与指导。

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制版人： 十一

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