提前几个小时，差出一年生存？“下午3点前给药”这事靠不靠谱

作者：Tony

最近，发表于《自然·医学》（Nature Medicine）上的一项研究引起了不少病友的兴趣，在不改变免疫治疗（联合化疗）药物和方案的前提下，仅仅把输注时间尽量安排在下午3点前，就可能带来更好的疗效[1]。对此，大家感到疑惑：几个小时的差异，真能影响生存期吗？

更有意思的是，这项研究不仅在病友圈刷屏，也在医生圈引发了热烈讨论：有人认为它把“生物钟/昼夜节律”这一长期被忽视的变量，真正拉进了临床试验的主舞台；也有人质疑，免疫药物半衰期很长，按常理不该被“当天几点输”左右到如此程度，数据背后是否还有需要进一步解释和验证的部分。

所以，问题的关键不只是“要不要赶在3点前”，而是：这项研究到底怎么做的？数据差距有多大？它可能成立的机制是什么？争议点又在哪里？

图源：包图网

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同样的药，早点打：进展风险下降60%

去年ASCO会议上，湖南省肿瘤医院张永昌教授团队报告了全球首个以“用药时间”为核心的肺癌免疫治疗Ⅲ期研究。近期，该研究最新的疗效数据发表于顶级医学期刊《自然·医学》。

研究结果显示，下午3点前接受免疫化疗的晚期非小细胞肺癌患者，疾病进展或死亡风险降低60%，总生存期显著延长。

研究从438名IIIc-IV期非小细胞肺癌患者中，筛选出210名符合条件的患者，按照1:1的比例随机分成两组，一组在下午3点前接受前4个疗程的治疗，另一组在下午3点之后接受治疗。除用药时间以外，两组接受相同治疗，均接受标准的免疫药物联合化疗方案（且所用药物均一样），体现了随机分组结果具有良好的均衡性，研究所观察到的疗效差异可合理归因于用药时间这个客观因素，而非两组患者基础情况不同的原因。

研究设计与进展情况

从无进展生存期（PFS）的角度来看，下午3点前治疗组的中位PFS为11.3个月，下午3点后治疗组为5.7个月，风险比（HR）= 0.40，说明下午3点前治疗可以将患者的疾病进展或死亡风险降低60%。

给药时间对PFS影响。蓝色：下午3点前治疗组；红色：下午3点后治疗组

从总生存期（OS）的角度来看，下午3点前治疗组的中位OS为28.0个月，而下午3点后治疗组为16.8个月，风险比（HR）= 0.42，说明下午3点前治疗可以将患者的死亡风险降低58%。值得注意的是，所有亚组的早期死亡风险比均低于0.63。

给药时间对OS影响。蓝色：下午3点前治疗组；红色：下午3点后治疗组

此外，下午3点前治疗组的客观缓解率（ORR）为69.5%，而下午3点后治疗组的ORR为56.2%。安全性方面，两组均未发生导致死亡或治疗中断的不良事件。

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一定要赶在下午3点前吗？医生们的疑问与争论点

就像古人“日出而作，日落而息”的智慧一般，我们的身体其实也有一套“生物钟”。研究人员推测，人体的免疫系统可能也跟着一天的节奏起起落落。

在这项研究里，下午3点前用药的那组患者，血液中的CD8+T细胞（主要负责杀伤癌细胞）数量更多，活跃程度更高，表明其抗肿瘤免疫反应更强。

这背后的科学机制此前也有研究揭示，人体的生物钟会通过一类名为“树突状细胞”的免疫细胞，来调控CD8+T细胞的活跃程度与功能。这好比我们在生物钟休息时段或作息紊乱（如倒时差）时，免疫系统在这样的时间段也会功能下降[2]。

不过，有业内专家提出了疑问：像PD-1/PD-L1这类免疫药物，在体内停留的时间很长（半衰期可长达2-4周），如果患者在下午3点后用药，看起来只是错过了当天上午的CD8+T细胞的活跃高峰，但第二天上午的免疫系统依旧会按生物钟照常活跃。那为什么仅仅差几个小时，最终总生存期会相差近一年（28.0个月 vs 16.8个月）？这似乎又与大家熟悉的免疫治疗“长拖尾效应”（指治疗后很长时间都能持续获益）存在逻辑上的相悖。

也有专家给出另一种可能的解释：虽然免疫治疗半衰期较长，但“给药时间”仍能拉开疗效差距，可能和前几次用药给免疫系统“定方向、打底子”有关。如果一开始输注就选在免疫系统最活跃的时间段，可能更容易建立起一批数量足、战斗力强的CD8+T细胞，之后每次用药，就像在这个“更好的底子”上不断加固和放大。反过来，如果起跑时选在免疫反应偏低的时间段，哪怕药物后来一直存在，免疫系统也是在一套“起点较差”的框架上被反复放大，最终拉开差距。

还有专家对研究数据提出了质疑：认为下午3点后治疗组的疗效数据(PFS为5.7个月)与历史上“单纯化疗组”的数据很接近，仿佛免疫治疗在下午输注的那组“完全失效”，但毒性反应却依然存在，这在药理学上就有点说不过去。

总而言之，这项研究非常有启发，但相关问题仍需要后续多中心、多人群的临床研究进一步验证。而且“下午3点前给药”也未必是一个对所有人都一刀切的时间点，应基于患者自身的昼夜节律来判断，而不是墙上的时钟，例如一些作息不规律、倒班工作或居住在高纬度地区的人群，体内免疫系统活跃的时间段可能会存在明显错位，统一确认的时间点未必适用。

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零成本、可能获益，那就尽量“早点打针”吧

从医学上讲，这个发现还需要更多研究去验证。

但站在病友角度，如果身体条件允许，主治医生也比较好沟通，那就尽量争取在上午或下午3点前完成免疫治疗吧，毕竟治疗时间提前了，不会损失什么，反而有可能获得意想不到的获益。

此外，也有病友问：进行“化疗+免疫”的话，应该一天打完还是分两天打？如果一天打完，是先打哪一个？

现实里，目前多数医院会将化疗和免疫治疗在同一天进行，这既是在很多临床研究中获得验证的结果，也能减少患者的住院时间和经济负担。而输液顺序是否会影响疗效，目前还没有专门的临床研究来回答，一般医生会结合患者的身体情况与疾病特点以及自身的临床经验来确定。

总之，这项研究让“时间就是药物”的概念具象化了。相信随着未来的深入研究，如昼夜节律对免疫系统的调节作用，“时间精准治疗”的规律探索，以及服药顺序对疗效影响等，搞清楚里面的作用机制，将推动更有效的治疗方案，最终惠及更多患者。

图源：包图网

参考文献

[1].Huang, Z., Zeng, L., Ruan, Z. et al. Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04181-w

[2]. Wang C, et al. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023.

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