《自然》：决定癌症命运的细胞找到了！肿瘤恶化、耐药都少不了它

癌症为何能不断演变，在治疗压力下存活并卷土重来？这个肿瘤领域的核心难题，答案或许并不在于肿瘤中的大多数细胞——真正决定癌症命运的，可能只是其中极少数具有特殊能力的细胞。

近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队在《自然》杂志上发表了一项突破性研究。他们发现，一类处于“高度可塑性细胞状态”（high-plasticity cell state，HPCS）的细胞，是驱动肺腺癌从发生、进展到产生治疗耐药性的关键。这项发现不仅刷新了我们对癌症演化机制的理解，还指明了潜在的治疗新方向。

细胞可塑性，指的是细胞在不同身份和功能状态之间切换的能力。对于癌细胞来说，这种能力意味着它们可以变得更善于增殖、适应恶劣环境，并躲过药物的追杀。

科学家们长期怀疑，癌细胞的可塑性可能集中于特定亚群，但由于缺乏合适的实验体系，这些细胞始终难以被直接研究。在最新论文中，研究团队选择了肺腺癌这一常见且易耐药的实体瘤进行研究，建立了能够在体内识别、追踪并清除可塑性细胞的小鼠模型。

图片来源：123RF

研究团队发现，肺腺癌中存在一种“高度可塑性”的癌细胞。正是这类拥有强大状态转换能力的细胞，在肿瘤发生、进展以及治疗应答中发挥了核心作用。

实验证明，这群细胞是肿瘤恶化和耐药的“必经之路”。它们的激活与否，直接决定了病变是否会进一步演化为侵袭性癌症。当研究人员在肿瘤早期阶段选择性地清除了这些可塑性细胞，原本存在的突变细胞将难以继续发展，良性病变也无法迈出向恶性转化的关键一步。

而在已经形成的肿瘤中，高度可塑性细胞同样发挥着不可替代的作用。这些细胞后代的生长能力明显高于肿瘤中其他细胞状态。当研究人员在既有肿瘤中清除这些可塑性细胞，肿瘤负荷将大幅下降。

研究还揭示了这些可塑性细胞与治疗耐药性之间的联系。当肿瘤受到化疗或KRAS靶向治疗等压力时，这些细胞能够迅速转化为对药物耐受的状态，从而在治疗中存活下来，成为日后复发和转移的“火种”。相反，一旦这些细胞被清除，肿瘤获得耐药性的能力明显受限。

▲高度可塑性细胞驱动肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）

这群细胞为何如此关键？研究人员给出了一个形象的比喻：它们类似于被癌细胞“劫持”的“超级干细胞”。当健康组织受到损伤时，机体会启动一个临时性的再生程序，让局部细胞进入一种高度灵活的状态，以便快速修复伤口。这项研究发现，癌细胞正是盗用了这套本该用于正途的“损伤修复程序”。感受到特定信号时，这种细胞状态被激活，使得癌细胞获得在不利环境中生存和演化的能力。在肺腺癌的案例中，这一状态让肿瘤完成了从异常增生到良性腺瘤，再到最终的恶性腺癌的转变。

这一机制的发现，也为癌症治疗指明了新的方向。研究团队找出了这类可塑性细胞的潜在弱点——一种名为uPAR的细胞表面蛋白。在小鼠实验中，利用能识别uPAR的CAR-T细胞可以高效清除这些高度可塑性细胞，并引发强烈的抗肿瘤反应。这为开发靶向该细胞状态的特异性疗法奠定了基础。

研究指出，类似的“高度可塑性细胞状态”不仅出现在肺腺癌中，也广泛存在于其他多种组织的再生上皮以及不同类型的癌瘤里。因此，劫持组织的再生修复程序，可能是许多上皮来源癌症共同的策略。通过聚焦于这个驱动癌症演化的普适性“核心引擎”，未来或许能设计出更有效的抗癌疗法。

参考资料：

[1] Chan, J.E., Pan, CH., Rub, J. et al. Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x

[2] Small number of ‘highly plastic’ cancer cells drive disease progression and treatment resistance. Retrieved on Jan. 23rd from https://www.eurekalert.org/news-releases/1113504

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