Cell Rep Med丨张智/姚婷等合作揭示“下丘脑-交感神经-棕色脂肪”的中枢降糖通路

糖尿病是全球最主要的慢性非传染性疾病之一，具有病程长、致残致死率高等特点。血糖稳态的维持依赖于多个系统和激素的协同作用，其精准调控是糖尿病管理的核心挑战。越来越多的研究表明，中枢下丘脑在血糖的感知和调控方面发挥巨大作用【1, 2】 。近来备受关注的GLP-1类药物，其减重降糖的重要作用靶点便位于神经中枢，尤其是广泛接受营养代谢信号的下丘脑区域【3, 4】。研究下丘脑的血糖调控机制，有助于开发自上而下的系统性血糖稳态调控方案。

目前治疗糖尿病和肥胖的主要方式有生活方式干预、药物治疗和代谢手术等。与生活方式干预和药物治疗相比，代谢减重手术是治疗肥胖、糖尿病及相关合并症的有效措施，能更大程度、更加持久地减轻体重和改善葡萄糖代谢【5】。值得注意的是，代谢手术的降糖机制并不完全依赖于减重效果【6】，术后糖尿病患者血糖恢复时间远早于体重明显下降的时间。尽管中枢神经是代谢手术的关键作用靶点，对于减重手术能够长期显著降低血糖的神经机制仍不明确。

2026年2月11日，复旦大学生命科学学院张智团队，联合西安交通大学基础医学院姚婷团队，在Cell Reports Medicine发表题为

Hypothalamic malate dehydrogenase 2 (MDH2) modulates systemic glucose metabolism through oxytocin-mediated thermogenesis

苹果酸脱氢酶2（malate dehydrogenase 2，MDH2）是三羧酸循环中的经典代谢酶，其生理功能长期被限定在线粒体能量代谢范畴。然而，这项研究从代谢手术后脑脊液分子环境的系统性变化出发，提示MDH2可能并非仅是被动参与代谢反应的酶分子，还是参与中枢血糖稳态调控的重要节点。

研究者在2型糖尿病动物模型中发现，糖尿病状态下脑脊液中MDH2水平显著升高，而在代谢减重手术后迅速回落至接近健康水平。这一变化并非孤立事件，而是伴随整个脑脊液蛋白谱从“糖尿病特征”向“健康特征”的系统性重塑。更重要的是，中枢MDH2表达响应葡萄糖变化，调控中枢MDH2水平即可在不影响进食量、体重或胰岛素分泌的前提下，显著抑制异常升高的血糖，且不会引起低血糖效应，提示其具备区别于传统降糖靶点的独特调控属性。

在机制层面，研究团队将这一信号轴定位至下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN），并鉴定催产素（oxytocin，OXT）神经元为MDH2的关键下游靶点。中枢MDH2的抑制显著增强PVN中OXT神经元的兴奋性，而这一效应并不依赖MDH2的经典酶催化功能。进一步的功能与因果实验显示，选择性激活OXT神经元可复制MDH2抑制所带来的降糖效应；相反，沉默这些神经元或阻断催产素受体信号，则会消除该效应，表明OXT神经元是这一中枢代谢信号不可或缺的执行单元。

在神经环路层面，研究进一步揭示了中枢信号如何转化为外周代谢效应。通过神经示踪与功能干预，团队证实PVN的OXT神经元通过交感神经支配棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT），驱动产热反应并增强葡萄糖清除能力。当阻断交感神经β₃受体信号，或将动物置于热中性环境时，无论是BAT产热增强还是降糖效应均随之消失，明确了“PVN–OXT–交感神经–BAT”这一完整的中枢-外周调控通路。值得注意的是，MDH2在这一网络中并非可有可无。选择性敲低PVN区域的Mdh2会导致OXT神经元数量减少、棕色脂肪产热能力受损，并最终引发体重增加、胰岛素抵抗和持续性高血糖。在这一背景下，MDH2抑制剂已完全丧失降糖效果，进一步表明PVN中MDH2对于维持神经元完整性和代谢稳态具有基础性作用。

在转化层面，研究者系统评估了靶向中枢MDH2的治疗潜力。无论是在饮食诱导还是化学诱导的糖尿病模型中，相关干预均可在不依赖体重下降的情况下，实现稳定、持久的降糖效果，并显著改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。更重要的是，该策略并未直接干扰外周线粒体代谢，为其安全性提供了重要保障。

图1｜下丘脑MDH2-催产素-交感神经-BAT轴调控血糖代谢

总体而言，该研究从代谢手术后脑脊液分子变化的系统筛选出发，逐步追溯至下丘脑特定神经元群体，并进一步连接至交感神经支配的棕色脂肪组织，构建了一条清晰的中枢调控血糖的功能通路。在这一过程中，MDH2这一传统意义上的线粒体代谢酶被赋予了全新的生理内涵：它不仅参与细胞内代谢反应，更通过中枢神经调控间接塑造全身葡萄糖稳态。该发现不仅为理解代谢手术的长期降糖效应提供了新的机制基础，也为开发中枢靶向、非体重依赖的代谢干预策略提供了重要理论支点。

西安交通大学基础医学院姚婷副教授、复旦大学生命科学学院吴国明博士和曾宇硕士为本文共同第一作者，复旦大学生命科学学院张智青年副研究员为论文通讯作者。本研究同时得到复旦大学刘铁民教授、孔星星教授和肖雷教授，首都医科大学附属北京友谊医院张鹏教授，西安交通大学冯智辉教授和赵晓教授的大力支持。

原文地址：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00033-9

制版人： 十一

参考文献

1. W. Chen, W. Cai, B. Hoover, C. R. Kahn. Insulin action in the brain: cell types, circuits, and diseases.Trends Neurosci2022, 45(5): 384-400.

2. J. C. Bruning, H. Fenselau. Integrative neurocircuits that control metabolism and food intake.Science2023, 381(6665): eabl7398.

3. Alan C. Rupp, Abigail J. Tomlinson, Alison H. Affinati, Warren T. Yacawych, Allison M. Duensing, Cadence True, Sarah R. Lindsley, Melissa A. Kirigiti, Alexander MacKenzie, Joseph Polex-Wolf, Chien Li, Lotte Bjerre Knudsen, Randy J. Seeley, David P. Olson, Paul Kievit, Martin G. Myers. Suppression of food intake by Glp1r/Lepr-coexpressing neurons prevents obesity in mouse models.Journal of Clinical Investigation2023, 133(19).

4. Z. Huang, L. Liu, J. Zhang, K. Conde, J. Phansalkar, Z. Li, L. Yao, Z. Xu, W. Wang, J. Zhou, G. Bi, F. Wu, R. J. Seeley, M. M. Scott, C. Zhan, Z. P. Pang, J. Liu. Glucose-sensing glucagon-like peptide-1 receptor neurons in the dorsomedial hypothalamus regulate glucose metabolism.Sci Adv2022, 8(23): eabn5345.

5. G. Mingrone, S. Panunzi, A. De Gaetano, C. Guidone, A. Iaconelli, G. Nanni, M. Castagneto, S. Bornstein, F. Rubino. Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial.Lancet2015, 386(9997): 964-973.

6. D. A. Sandoval, M. E. Patti. Glucose metabolism after bariatric surgery: implications for T2DM remission and hypoglycaemia.Nature reviews Endocrinology2023, 19(3): 164-176.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！