酶疗法：为退行性关节疾病带来新希望

退行性关节病症，如骨关节炎和椎间盘退化，影响全球数百万人的健康，导致疼痛和活动能力受限。这些疾病仍然无法治愈，因为目前的治疗方法只是管理症状，而是未能解决根本原因。

耶鲁大学的一项研究 刊登于 《骨研究》期刊上，发现细胞质磷脂酶A2 (cPLA2) 是一种重要的酶。它在炎症和软骨降解中起着关键作用。研究表明，cPLA2 可能是治疗关节疾病的一个潜在靶点。

cPLA2、非索非那定与软骨损伤

骨关节炎和椎间盘退化是逐渐破坏关节和脊柱盘中软骨的疾病。这导致疼痛、炎症和功能障碍，随着时间的推移而加重。

“cPLA2 是炎症中的一个重要酶，”正教授、正骨与康复学的 Chuan-Ju Liu 博士，首席研究员和作者说。“这种酶产生花生四烯酸，并生成各种炎症介质。尽管已知 cPLA2 在炎症中发挥作用，但它对软骨细胞和软骨损伤的直接影响尚不清楚。”

刘实验室的转化骨科研究成员使用先进的方法研究了cPLA2与关节退行性变之间的关系。值得注意的是，他们调查了一种常见的抗组胺药物——非索非那定，作为潜在的cPLA2抑制剂。

细胞质磷脂酶A2：退行性关节疾病的调节者

研究揭示了几个关键见解：

1. 在受损软骨细胞中的作用：cPLA2是软骨衰退的主要驱动因素。该酶在某些软骨细胞中变得过于活跃。这些细胞已经可能会发生分解，并显示出衰老的迹象。
2. 保持软骨健康：通过基因去除cPLA2和用药物阻断其活性，大大降低了炎症。这也阻止了软骨细胞的分解和衰老。这意味着这个基因对于保持软骨细胞的健康至关重要，阻止其作用可以保护软骨免受损伤。
3. 非索非那定的效果：非索非那定通过减少炎症有效地阻断了cPLA2，并防止了软骨细胞的衰老。

这些发现强调了将cPLA2作为退行性关节疾病的疾病修饰治疗策略的潜力。研究人员认为，阻断cPLA2可以帮助缓解炎症和软骨细胞衰老，这正是导致软骨损伤的主要原因。

删除cPLA2基因减少软骨损伤和关节炎症

“为了弄清楚cPLA2的作用和治疗潜力，我们的团队观察了其在软骨细胞中的表达，并使用单细胞RNA测序，”刘说。

“我们分析了人类骨关节炎和正常软骨样本，识别出八种不同的软骨细胞类型，”刘继续说。“退行性软骨细胞，包括前肥大软骨细胞和纤维软骨细胞，显示出cPLA2显著富集。这一模式在人体和临床前试验数据中是一致的，强调了该酶与软骨降解的关联。”

临床前试验研究表明，删除cPLA2基因导致软骨损失和关节炎症显著减少。观察发现，关节软骨下的骨层增厚较少。

此外，关节内衬的薄膜炎症也减少了。该膜产生润滑和缓冲关节的液体。此外，骨生长也减少。疼痛和功能障碍显著改善，表明cPLA2活性与关节健康之间存在直接联系。

使用非索非那定的药理学研究进一步支持了基因发现。非索非那定治疗减少了软骨降解以及炎症和与年龄相关的退化。去除cPLA2并没有导致这些效果。这表明该药物的保护作用是通过抑制cPLA2实现的。

退行性关节疾病的未来治疗

退行性关节疾病，如骨关节炎和椎间盘退化，导致疼痛和严重问题。它们的复杂性使得治疗困难，当前的治疗方法往往效果不佳。

研究显示了cPLA2在关节退化中重要作用的有力证据。这也为其他用途提供了新的机会。作者鼓励对cPLA2在其他炎症和退行性疾病中的作用进行更多研究。这可能会将像非索非那定这样的药物的使用扩展到关节疾病之外。

“未来的研究应更仔细地关注cPLA2影响的特定分子通路，”刘补充道。“研究阻断cPLA2对关节中其他细胞类型的影响是很重要的。这包括滑膜细胞和免疫细胞等。研究cPLA2抑制剂的有效性及其在现实环境中的安全性将有助于将这些发现转化为有用的治疗。”

这项研究强调了对退行性关节疾病采取整体治疗方法的重要性。通过研究这些疾病背后的分子机制，研究人员能够开发出更好的治疗方案。这些治疗不仅仅是为了缓解症状，还能改变疾病的发展。