解密猪肾移植中的免疫排斥反应：人类的抗争与挑战

研究人员发现并克服了一个障碍，这个障碍导致了异种移植领域的开创性努力失败，其中动物肾脏被移植到人类体内。

根据美国疾病控制与预防中心的数据，超过80万美国人患有晚期肾病，但每年只有3%的人能够接受移植。为了增加可用器官的供应，专家们正在探索使用基因改造的猪肾脏。

这些基因变化旨在防止人类免疫系统将动物器官视为外来物并攻击，导致排斥反应。然而，接受者的免疫反应仍可能在手术后导致器官损伤和衰竭。

为了更好地理解异种移植排斥背后的免疫机制，由纽约大学朗格尼医学中心的研究人员领导的一项新研究探讨了将基因工程猪肾脏移植到一名脑死亡、心脏仍在跳动并使用呼吸机的受体身上，他的家人将他的身体捐给了科学。

在手术后的61天里，研究团队能够以一种在灵长类动物或活体患者中无法安全维持的速度进行样本收集。

追踪异种移植中的免疫反应

因此，他们获得了一个难得的机会，追踪猪器官在被人类耐受和经历排斥反应时，免疫细胞之间的相互作用网络。

在两篇报告的第一篇中，研究团队在期刊Nature中发表了研究，他们创建了一个详细的图谱，绘制了人类和猪肾脏在移植反应中的免疫活动。他们发现，排斥反应是由抗体驱动的——这些免疫蛋白“标记”外来物质以便后续销毁——以及由T细胞驱动，后者则专门针对并杀死特定的入侵者。

一旦研究人员揭示了这一系列反应，他们首次成功使用美国食品药品监督管理局批准的药物组合逆转了排斥反应，抑制了抗体和T细胞的活动。干预后没有发现永久性损伤或肾功能下降的证据。

“我们的研究结果更好地帮助我们预测和应对活体人类猪器官移植中的有害免疫反应，”研究首席作者罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery），医学博士，哲学博士，纽约大学格罗斯曼医学院外科H. Leon Pachter教授说。“这为未来更成功的临床试验奠定了基础。”

蒙哥马利表示，研究结果还确认了猪肾可以有效地替代人类肾脏，他还是外科系主任和纽约大学朗戈尼移植研究所的所长。

免疫活动与排斥事件的研究

蒙哥马利表示，《自然》杂志的第二篇报告更详细地概述了免疫活动，他是该报告的共同作者。研究团队进行了多组学分析，整合了关于基因功能、基因表达（活动水平）和蛋白质的信息，以及其他相关数据，以全面了解免疫系统中复杂机制的运作。

通过测量在猪异种移植中表达的约5,100个人类和猪基因，作者识别了组织中的每种免疫细胞，跟踪了两个月期间的免疫行为，并观察了器官排斥的逐日观察。

分析揭示了针对猪肾脏的三种主要免疫反应：在术后第21天（POD 21），由人类受体者的免疫系统的一部分驱动，该部分对入侵者的反应是一般性的（先天免疫），而不是针对特定目标；在POD 33，由特定的人类白血球群体所驱动，这些白血球吞噬入侵者（巨噬细胞）；在POD 45，主要由人类T细胞反应驱动。

蒙哥马利表示，通过测量各种血液生物标志物的水平，研究人员能够在这些攻击在组织中变得临床可见之前，提前五天发现它们。

生物标志物与异种移植的未来方向

“我们的多组学分析揭示了各种生物标志物，这些标志物作为猪器官排斥的早期预警系统展现出希望，”来自纽约大学格罗斯曼医学院外科系基廷实验室的研究共同首席作者Eloi Schmauch博士说。

“我们调查中揭示的特定免疫反应为改善异种移植成功率提供了明确的针对猪和人类的治疗靶点，以应对可用器官的严重短缺，”研究高级作者Brendan Keating博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院外科系的教员。

根据基廷的说法，现在研究人员已经了解哪些抗体和T细胞正在损害移植的猪肾脏，他们接下来计划研究免疫反应针对的分子，这些分子通过不同层次的DNA、RNA和蛋白质数据集进行分析。

基廷表示，未来还需要在其他人类尸体和活体患者中进行研究，以确认这些发现。

基因编辑的猪器官由Revivicor提供，Revivicor是United Therapeutics的子公司。

纽约市哥伦比亚大学的梅根·赛克斯医学博士是这项临床研究的首席作者。

更多信息： Shira Polan，猪对人类去世者的肾脏异种移植的生理学与免疫学，自然（2025）。 DOI: 10.1038/s41586-025-09847-6. www.nature.com/articles/s41586-025-09847-6