探索III期不可切除NSCLC新标准：放化疗与免疫的协同优化之路

在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占 80%-85%，其中约 30％ 的 NSCLC 患者在就诊时已达到 III 期，且大多失去了最佳手术治疗时机[1]。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为提高 NSCLC 患者尤其是局部晚期及晚期 NSCLC 患者的生存率带来了希望，其中程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）抑制剂联合放疗在局部晚期 NSCLC 治疗中取得了良好的治疗效果。

20 世纪 90 年代，同步放化疗被确立为 III 期不可切除 NSCLC 的标准治疗方案，此后二十余年众多优化探索均未有突破。直至 2017 年 PACIFIC 研究[2]的公布，为 III 期不可切除 NSCLC 带来了同步放化疗后度伐利尤单抗免疫巩固治疗的新标准治疗方案。本文将为大家解读 III 期不可切除 NSCLC 的诊疗历程、研究进展和未来展望。

放化疗时代，不可切除 III 期 NSCLC 治疗效果不尽人意

2018 年之前，III 期不可切 NSCLC 的标准治疗方案为放化疗，其中包括以铂类为基础的双药联合化疗方案与同步放疗或序贯放疗的结合，在该类方案治疗后，患者的中位无进展生存期（PFS）为 8 个月，5 年生存率低于 20%。2002 年，Albain 等人进行的一项 III 期临床试验显示，同时给予顺铂、依托泊苷化疗和胸腔放疗可将总体生存期（OS）的中位数提高至 15 个月，3 年和 5 年生存率分别为 17% 和 15%[3]。为了提高 III 期不可切除 NSCLC 患者的预后，在过去已经进行了许多大型随机对照临床试验，如联合手术治疗、不同的化疗方案的放化疗、放化疗后巩固化疗、增加放疗剂量、加用生物治疗和疫苗免疫治疗等，但到目前为止这部分患者的预后仍没有明显的改善[4]。

在过去的几年里，PD-1 或 PD-L1 抑制剂已经对 NSCLC 的治疗模式产生了重大影响。化疗和放疗可以导致肿瘤细胞死亡，然后释放免疫原性抗原，从而增强抗原递呈和适应性免疫反应。基于这一假说结合临床观察到的「远隔效应」，免疫联合放疗已成为提高放疗疗效的潜在手段[4]。

PACIFIC 研究奠定同步放化疗后免疫维持治疗的标准方式

2017 年，随着 PACIFIC 研究[2]结果公布，首次证实了同步放化疗序贯免疫巩固治疗可显著改善 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存，被称之为 III 期 NSCLC 治疗的一场「太平洋海啸」。PACIFIC 研究是一项国际多中心、III 期对照研究，共纳入 713 例接受含铂同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除的 III 期 NSCLC 患者，对比度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性。

2017 年 9 月首次分析的 PFS 结果登上《新英格兰医学杂志》[2]，结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 16.8 个月和 5.6 个月，疾病进展或死亡风险降低 48%。2022 年 2 月，《临床肿瘤学杂志》公布了 PACIFIC 研究 5 年随访数据[5]，度伐利尤单抗巩固治疗和安慰剂治疗组患者的中位 OS 分别为 47.5 个月和 29.1 个月，5 年 OS 率分别为 42.9% 和 33.4%。 度伐利尤单抗和安慰剂治疗组患者的中位 PFS 分别为 16.9 个月和 5.6 个月，5 年 PFS 率分别为 33.1% 和 19.0%。度伐利尤单抗和安慰剂组患者的客观缓解率（ORR）分别为 29.8% 和 18.3%；中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到和 18.4 个月。

图 1. OS 和 PFS 结果

该研究结果表明，PACIFIC 研究已经达到了 PFS 和 OS 的双重终点。更为重要的是，度伐利尤单抗免疫巩固治疗使得 42.9% 的患者实现了「临床治愈」。PACIFIC 研究的成功，推动了此后相似治疗方案的探索，进一步丰富了患者治疗选择。

GEMSTONE-301 是一项随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床试验，旨在评估舒格利单抗与安慰剂巩固治疗相比对于含铂方案同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的局部晚期、不可切除 III 期 NSCLC 患者的临床疗效，结果显示，相比于安慰剂治疗，舒格利单抗治疗可以显著改善患者 PFS（整体 mPFS：10.51 vs. 6.37 个月），是一种有效的巩固治疗方式，为患者提供了更多治疗选择[6]。

在《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2025 版）》[7]中，度伐利尤单抗、舒格利单抗作为放化疗后的巩固治疗均获得了 Ⅰ 级推荐。

图 2. 2025 版 CSCO NSCLC 诊疗指南

PACIFIC 研究地位稳固，放疗联合免疫的最优模式仍在探索当中

目前，放化疗后免疫巩固治疗已成为 III 期 NSCLC 患者的标准治疗方案，被国内外指南一致推荐。但探索仍不止步于此，近年临床研究中，研究者评估了多种新的策略，以进一步改善患者生存，新策略包括：免疫巩固联合治疗方案、放化疗与免疫同步治疗、放化疗前诱导免疫治疗等。不管是先放疗后免疫，还是先免疫后放疗或者两者同步进行，每种方法都有其潜在的优点。诱导免疫策略可以实现最大化的免疫启动和早期的系统控制；同步治疗可以利用放疗对免疫的激活以及免疫的放射增敏机制来最大限度的提高两者的协同作用；放疗后序贯免疫可以充分发挥放疗的抗肿瘤免疫激活作用并减少不良反应发生的风险[8]。

因此，放疗联合免疫治疗的最佳治疗时机目前还没有明确的共识，需要开展更多研究以进一步探讨两者联合的最佳治疗时机。另外还有许多其他问题尚未解决，包括两者联合时最佳的放疗技术、照射剂量、分割剂量、巩固治疗的最佳持续时间、不良反应以及是否有精准的预测因子等，因此尚需大量临床试验加以验证。

小结

长期以来，III 期不可切除 NSCLC 患者预后不尽如人意。PACIFIC 治疗模式问世后，打破了近 20 年来 III 期不可切除 NSCLC 根治性同步放化疗治疗疗效的瓶颈，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗，患者的 OS 得到大幅改善。该研究建立了放化疗后免疫巩固治疗的新标准，为 III 期不可切除 NSCLC 患者带来了革命性的突破，开辟了放化疗后免疫巩固治疗的「可愈」之路。

PACIFIC 研究提供了一个优良模式，即在同步放化疗后选择巩固治疗，为未来长期免疫治疗过程中动态选择患者提供了可能。针对未来合适人群的筛选，应考虑基于 PACIFIC 研究已经确立的全球标准治疗，通过真实世界大样本研究来选择合适的患者群体。PD-L1 是免疫治疗领域较为公认的标志物，PACIFIC 研究可能还需要基于 TMB、MSI-High 的表达进一步探索，从而筛选出免疫维持治疗获益最大的人群。

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审批编号：CN-175717

有效期至：2026-03-31

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参考文献

[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. III期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识( 2019版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):10.

[2]Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

[3]Orosz Z, Kovács Á. The role of chemoradiotherapy and immunotherapy in stage III NSCLC. Pathol Oncol Res. 2024;30:1611716. Published 2024 Apr 19.

[4]Ahn MJ. Consolidation of immunotherapy becomes new standard of care in unresectable stage III non-small cell lung cancer. J Thorac Dis 2018;10(3):1205-1206

[5]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-1311.

[6]Zhou, Q., Chen, M., Wu, G., et al. GEMSTONE-301: A Phase III Clinical Trial of CS1001 as Consolidation Therapy in Patients with Locally Advanced/Unresectable (Stage III) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Who Did Not Have Disease Progression after Prior Concurrent/Sequential Chemoradiotherapy[J]. Translational Lung Cancer Research, 9, 2008-2015.

[7]2025 CSCO晚期非小细胞肺癌诊疗指南

[8]陈焕,徐裕金.免疫检查点抑制剂与放疗联合治疗局部晚期不可切除非小细胞肺癌的介入时机的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2023,30(12):1110-1115.