Nat Commun丨朱书团队揭示肠菌代谢物IPA通过激活肠上皮酮体生成驱动LGR5⁺干细胞修复的关键机制

肠上皮屏障的完整性与损伤后修复能力是维持肠稳态、抵御炎症的关键。 LGR5 +肠干细胞（ISC） 作为上皮再生的 基础 ，其功能受肠道 菌群 及其代谢产物的精密调控，然而具体机制仍未 得到 完全 解析 。近年来， 肠菌 代谢物尤其是色氨酸代谢产物在 宿主 免疫 应答 与屏障调节中的作用备受关注，其中吲哚-3-丙酸（IPA）在多种疾病模型中显示保护作用，但其是否以及如何调控肠干细胞 介 导的上皮 再生 ，尚 未明确 。

近日，浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究员团队在 Nature Communications 上发表了题为

Microbiota-derived IPA protects against colitis by regulating intestinal HMGCS2-mediated ketogenesis to facilitate mucosal healing

通过整合多个 临床 队列及小鼠结肠炎模型的代谢组数据，研究人员发现 IPA 在活动期 IBD 患者及 DSS 诱导结肠炎小鼠的粪便中显著下降，提示 IPA 可能与疾病严重程度及黏膜修复能力相关。在常规小鼠及无菌小鼠中，口服 IPA 均能 显著 减轻 DSS 或 TNBS 诱导的结肠炎症，改善组织病理损伤，提升紧密连接蛋白及 黏 蛋白的 表达 水平 ，并显著促进 LGR5 + ISC 的增殖与 结 肠类器官形成能力。

机制上， IPA 直接结合并激活肠上皮细胞中的转录因子 PPAR α ，后者上调酮体生成限速酶 HMGCS2 的表达，促进 β - 羟基丁酸（ BHB ）合成。 BHB 进一步作用于 LGR5 + ISC ，通过增强 Notch/Wnt 等干性相关信号，驱动上皮再生。该通路在 人 类 / 小鼠肠类 器官 模型 及肠上皮条件性敲除小鼠中得到验证。

通过宏基因组分析与体外培养，研究鉴定出 P. russellii 为高效产 IPA 菌。该菌在健康人中丰度较高，在 IBD 患者中显著降低。在无菌小鼠中定植 P. russellii 可恢复 IPA 水平、激活 HMGCS2-LGR5 轴，并显著缓解结肠炎。

该研究首次系统揭示 菌群 来源的 IPA 通过宿主 上皮 细胞代谢重编程（酮体生成）直接激活肠干细胞的生物学通路， 有别于 以往 肠 菌 代谢物主要经由免疫细胞 通过细胞因子 调控上皮修复的 间接途径 。这一发现不仅为理解肠菌 - 宿主互作在黏膜修复中的作用提供了新视角，也为开发基于特定益生菌（如 P. russellii ）或 代谢物（ IPA/BHB ）的黏膜定向修复疗法奠定了坚实基础。未来，进一步探索 IPA 在人体内的生理浓度效应、优化菌株递送策略、并开展临床前及临床验证，将推动该发现向 IBD 及其他屏障相关疾病的治疗转化。

模式图： 1) 肠道共生菌 P. russellii 通过代谢色氨酸产生 IPA 。 2) IPA 进入肠上皮细胞后直接结合并激活转录因子 PPAR α ，诱导其核转位。 3) 活化的 PPAR α 上调酮体生成限速酶 HMGCS2 的表达，促进 BHB 合成。 4) BHB 进一步作用于 LGR5 + ISC ，通过增强 Notch/Wnt 等干性相关信号通路，驱动其增殖与分化，从而加速上皮屏障的再生与修复，缓解结肠炎及相关黏膜损伤。

该团队曾于 Nature Communications （ 2024 ）报道纽约杜伯氏菌（ Dubosiella newyorkensis ）通过赖氨酸 -AhR-IDO1- 犬尿氨酸通路调节 Treg/Th17 平衡缓解结肠炎的研究（ ），本次研究进一步从“干细胞 - 上皮修复”角度拓展了我们对于肠菌代谢物肠炎治疗作用的相关理解，形成了从免疫调控到上皮再生的完整科学叙事。

浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究 员 为本文通讯作者，浙江大学动物科学学院博士生 张雅楠 为本文第一作者， 博士生 涂舒 谕 、 博士生孟锦鑫、绍兴人民医院助理研究员 邵娴 为本文 共同 第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69341-z

制版人： 十一

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