复方2区: 南京中医药大学等揭示清肠化湿颗粒通过调节加氏乳杆菌介导的铁死亡代谢途径改善结肠炎

【写在前面】：本期推荐的是由江苏省中医养生工程研究中心-南京中医药大学、南京中医药大学附属医院、福建中医药大学闽澳中医药慢性病防治科技合作基地、福建中医药大学闽港澳台中医传承创新合作实验室等研究团队合作近期发表于Chinese Medicine(IF5.7）的一篇文章，揭示清肠化湿颗粒通过调节加氏乳杆菌介导的铁浓化代谢途径改善实验性结肠炎。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Qing-Chang-Hua-Shi

背景

溃疡性结肠炎（UC）是一种以上皮屏障破坏和持续性肠道炎症为特征的慢性炎症性疾病。尽管进行了广泛的研究，但其复杂的病因仍继续带来治疗挑战。铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，最近与UC发病机制有关。此外，肠道微生物群及其代谢物在维持肠道稳态和屏障完整性方面起着关键作用。

目的

本研究旨在通过调节铁死亡和微生物群-代谢组轴来研究植物治疗剂QCHS缓解UC的治疗潜力，特别关注加氏乳杆菌（L.gasseri）的作用。

方法

DSS诱导的UC小鼠模型用于评估QCHS功效。通过16S rDNA测序和UHPLC-MS/MS分析肠道微生物组成和代谢组学改变。体外培养L.gasseri以评估QCHS对其生长的影响。在NCM-460细胞中模拟RSL3诱导的细胞死亡，并使用透射电子显微镜，免疫组织化学，定量PCR和蛋白质印迹检查与铁浓化相关的变化。

结果

QCHS显著减轻了DSS诱导的结肠组织铁浓化，加氏乳杆菌被确定为关键介质。值得注意的是，L.gasseri被发现可以作为一种新型的ferroptosis抑制剂。体外研究证实，加氏乳杆菌通过激活GSH/GPX4途径抑制NCM-460细胞中RSL3诱导的铁浓化。

结论

这项研究为QCHS对UC微生物群代谢组轴和铁浓化的调节作用提供了令人信服的证据。它还揭示了L.gasseri作为ferroptosis抑制剂的新功能，为UC的微生物靶向和ferroptosis调节治疗策略提供了有希望的见解。

图文摘要

【前言】

溃疡性结肠炎（UC）以慢性肠道炎症和上皮屏障功能障碍为特征，由于其复杂的病因涉及免疫反应失调，微生物群生态失调和异常细胞死亡途径，因此仍然是一种治疗挑战。在新兴机制中，由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡的铁依赖性形式最近与UC发病机制有关。肠道微生物群在维持肠道内稳态方面起着至关重要的作用，其组成和代谢的破坏可导致肠道的病理损伤。代谢物是宿主-微生物相互作用的重要介质，对于维持肠道屏障至关重要。针对微生物群代谢轴已成为管理UC的有前途的方法。例如，来自肠道微生物群的胆汁酸可以增加小鼠结肠中调节性T细胞的比例，从而降低其对结肠炎的易感性。微生物群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可以通过多种机制促进肠屏障修复，包括激活炎性体和影响白细胞介素（IL）-18的分泌，促进上皮细胞迁移，调节紧密连接蛋白表达，激活G蛋白偶联受体，抑制组织蛋白脱乙酰酶。此外，研究表明，肠道微生物产生的脂肪酸，尤其是不饱和脂肪酸，与IBD的炎症状态密切相关。

清肠化湿颗粒（QCHS）是一种植物治疗剂，是一种在中国广泛用于治疗UC的中药（TCM）配方。它由黄连、黄芩、败酱、当归、芍药、地榆、紫草、茜草、白芷、木香和甘草组成，比例为6:10:15:10:20:10:10:20:12:6:6。目前，中医药治疗溃疡性结肠炎的随机对照和双盲临床试验有限，而QCHS已被证明对中度活动性UC患者的临床缓解和粘膜愈合有明显影响[22，23]。我们之前的研究表明，在实验性结肠炎模型中，与5-氨基水杨酸和柳氮磺吡啶相比，QCHS可以调节T细胞分化并具有优越的抗炎作用。然而，QCHS对微生物群和代谢的影响需要进一步研究。

在这项研究中，我们评估了QCHS对UC小鼠肠道微生物群和代谢的影响。我们证明QCHS通过增加加氏乳杆菌（L.gasseri）的丰度和改变粪便中与铁死亡相关的代谢物的分布来充当肠道微生态调节剂。我们还探讨了加氏乳杆菌与铁死亡之间的相关性，并且首次报道加氏乳杆菌可以通过抑制铁死亡来改善DSS诱导的结肠炎。我们的研究结果揭示了QCHS和L.gasseri的一种新的作用机制，表明针对铁蛋白沉积的草药或益生菌可以作为UC的新治疗策略。

【结果部分】

1.QCHS 缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

2.QCHS 改善了溃疡性结肠炎（UC）小鼠的肠道屏障完整性。

3.QCHS 重新编程了肠道微生物群，并增加了加氏乳杆菌（L. gasseri）的相对丰度。

4.经QCHS处理后，铁死亡相关代谢通路显著富集。

5.加氏乳杆菌（L. gasseri）与铁死亡代谢的相关性分析。

6.QCHS减轻了DSS诱导的小鼠铁死亡。

7.QCHS 介导的加氏乳杆菌（

L. gasseri

8.L. gasseri可减轻DSS诱导的小鼠铁死亡。

9.

L. gasseri

10.QCHS 机制的图形摘要。

【结论与讨论】

综上所述，本研究为 QCHS 在溃疡性结肠炎（UC）小鼠中对微生物群-代谢组轴及铁死亡的调控作用提供了有力证据。我们还发现加氏乳杆菌（L.gasseri）具有抑制铁死亡的新功能，为UC的潜在治疗策略提供了新见解。这些发现表明，通过靶向乳杆菌的微生物群调节剂或铁死亡抑制剂， QCHS 可能成为治疗UC的有前景的候选药物。

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