Nature | 衰老如何重写疾病耐受程序：Foxo1–Trim63在感染中的双刃剑作用

撰文 | 阿童木

免疫系统是维系宿主生存的核心防线，其功能并不仅限于抑制病原体扩增，还包括在感染过程中维持器官功能和整体稳态。然而，免疫应答并非一种“无代价”的防御策略。炎症反应、能量消耗以及对自身组织的附带损伤，使免疫激活本身成为需要精细调控的生理过程。宿主必须在控制感染与避免过度损伤之间持续权衡，一旦这一平衡被打破，疾病进程和结局便随之分化。

拮抗性多效性理论（The theory of antagonistic pleiotropy）为理解这一权衡提供了重要视角【1】。该理论 认为 ，某些在生命早期提升生存或繁殖适应度的生物学性状，可能在生命后期转而产生不利影响。免疫系统正是这一进化张力的典型例子：强烈而高效的防御反应在年轻阶段有助于快速清除感染，却可能在衰老背景下驱动慢性炎症、器官退化和功能衰竭【2】。 从进化角度看，免疫系统更像是为早期生存而优化，其潜在代价往往在生命后期才逐渐显现 。

除经典的“抵抗”策略外，宿主还演化出一类不同的防御路径。这类机制并不以降低病原体负荷为目标，而是通过限制毒力信号或缓冲感染引发的生理损伤来维持功能稳态，通常被概括为疾病耐受或抗毒力应答【3】。与抵抗不同，这些策略并不必然对病原体适应度施加负向选择，其长期进化代价和生理边界仍缺乏系统检验。

值得注意的是，疾病耐受的效果高度依赖于感染所触发的病理类型，而这些病理本身会随衰老而发生改变。随着组织结构、代谢状态和器官储备能力的重塑，相同病原体在不同生命阶段可能引发截然不同的生理失衡【4】。因此，那些在年轻个体中具有保护作用的耐受机制，未必适用于衰老宿主，甚至可能在老年阶段转化为致病因素，这意味着，疾病耐受相关通路同样可能在不同生命阶段呈现出截然不同的生理后果。

2026年1月14日，索尔克研究所 Janelle S. Ayres 实验室等在

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Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice

作者 采用多菌株 诱导的 败血症模型，在12周龄和75周龄小鼠中施加相同的致死感染压力。结果显示，两组小鼠的LD50（病原体杀死50%遗传相同宿主群体的剂量）几乎一致，且感染后的病原体负荷无显著差异，说明在这一年龄区间内，败血症的致死阈值并未随衰老发生明显漂移。 此外，感染后 生存差 与否 并非源于抗感染能力 的差异 ，而反映了宿主对感染损伤的不同适应方式 。

进一步研究发现， 年老小鼠的发病和死亡时间整体延后，但最终死亡时的低体温和疾病严重程度与年轻小鼠相当。 此外， 器官损伤模式则存在显著差异：年轻死亡小鼠表现为广泛器官充血和显著心脏损伤，而年老死亡小鼠肝脾肾充血较轻，却出现更严重的肾功能损害。心脏方面，年轻死亡小鼠出现明显心脏增大、水肿和炎症浸润，而年老死亡小鼠则表现为心脏萎缩。换言之， 在相同感染压力下，衰老并未改变“是否致死”，却重塑了“如何走向死亡”的路径。

这些结构差异在分子层面得到进一步支持。心脏转录组分析显示，年轻死亡小鼠富集凋亡和形态发生相关基因，而年老死亡小鼠则富集泛素化和自噬相关通路，与各自的心脏重塑表型一致。由此可见， 年龄并未改变败血症的致死阈值，却 显著 塑造了感染诱导的疾病轨迹 ， 主要表现为相反的心脏重塑、肾心损伤差异以及疾病动力学差异 。

在存活个体中，年龄相关差异同样显著。年轻存活小鼠在整个感染过程中维持体温和低疾病评分，呈现出 “耐受型”轨迹 ；而年老存活小鼠则经历短暂的发病和低体温阶段后逐步恢复，体现出更依赖修复的 “恢复型”路径 。这些轨迹差异同样独立于病原体负荷，进一步支持疾病耐受而非抵抗机制在决定结局中的主导作用。RNA测序显示两组 存活小鼠心脏转录 谱 不同：年轻组富集未折叠蛋白应答和代谢相关基因，年老组富集胶原组织、伤口愈合和应激相关基因 。两组均免于心脏损伤。总体而言，尽管病原暴露相同，存活依赖于不同的年龄特异性轨迹。

心脏转录组分析 还发现 ，FoxO信号通路在年轻存活小鼠中显著富集。败血症 诱导后 ，年轻存活小鼠心脏中Foxo1表达和活性明显升高，而这一变化在年老小鼠中并未观察到。药理抑制或心肌细胞特异性敲除Foxo1会显著降低年轻小鼠对败血症的耐受性，导致心脏增大、水肿、多器官充血和死亡风险上升，但病原体负荷和炎症因子谱并未发生相应变化， 表明心脏FoxO1在年轻宿主中对系统性细菌感染的疾病耐受至关重要，保护免于心脏增大、心肾损伤、发病和死亡 。

进一步分析发现，Foxo1在年轻宿主中的关键效应之一是诱导肌肉萎缩相关 的 E3连接酶Trim63（MuRF1）。败血症条件下，Trim63仅在年轻存活小鼠心脏中被显著诱导，且这一诱导依赖Foxo1活性。Trim63缺失的年轻小鼠对败血症高度易感，表现为心脏重塑失控、多器官损伤和死亡风险显著上升，而该效应局限于心脏，不涉及骨骼肌萎缩。 因此， 心脏FoxO1通过调控Trim63在年轻宿主系统性细菌感染的疾病耐受中发挥关键作用 。

与年轻宿主形成鲜明对比的是，Foxo1–Trim63轴在衰老背景下的功能发生了方向性转变。在年老小鼠中，抑制或缺失Foxo1可显著提高存活率并减轻发病程度；Trim63缺失或MuRF1抑制同样对年老宿主具有保护作用，伴随心脏结构维持和多器官损伤减轻。 因此， Foxo1和Trim63在年老宿主中加剧多器官损伤和死亡，促进败血症发病，显示出同一分子通路在不同生命阶段具有方向相反的生理效应。

综上所述，本研究 通过控制病原负荷的败血症模型，揭示 了 耐受机制本身存在显著的年龄依赖性。心脏Foxo1–Trim63轴在年轻宿主中有助于维持感染期间的器官稳态，而在衰老背景下却转而推动心脏重塑失衡和多器官损伤。这一 发现 揭示 了 ，感染防御机制的生理价值高度依赖宿主所处的生命阶段，也提示在感染性疾病的干预中，年龄本身可能决定同一靶点究竟是“保护因子”还是“风险因素”。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x

制版人： 十一

参考文献

1. Williams, G. C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence.Evolution11, 398–411 (1957).

2. Goldberg, E. L. & Dixit, V. D. Drivers of age-related inflammation and strategies for healthspan extension.Immunol. Rev.265, 63–74 (2015).

3. Schneider, D. S. & Ayres, J. S. Two ways to survive infection: what resistance and tolerance can teach us about treating infectious diseases.Nat. Rev. Immunol.8, 889–895 (2008).

4. Wester, A. L., Dunlop, O., Melby, K. K., Dahle, U. R. & Wyller, T. B. Age-related differences in symptoms, diagnosis and prognosis of bacteremia.BMC Infect. Dis. 13, 346 (2013).

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