上海
缺乏可真实模拟阿尔茨海默病（AD）的疾病模型是制约阐明发病机制和实现创新治疗方法向临床应用转化的关键瓶颈。95%的AD病患群体为散发性AD（sAD），目前对于sAD模型的构建主要依据Aβ假说，以老年斑的核心成分—Aβ42寡聚体（AβO）作为诱导因子，这些模型仅在不同程度上模拟了AD早期的病理特征且未出现神经元死亡。这提示了仅通过AβO难以诱导复现晚期的AD病理特征及神经元死亡。研究发现AD疾病进程由多种因素共同驱动，其中2型糖尿病（T2DM）被认为是AD重要的可调节危险因素之一。T2DM的病理标志物-胰岛淀粉样多肽（IAPP）被发现能与Aβ交叉播种并产生神经毒性增强效应。因此，将hIAPP与AD病理研究相结合具有现实意义。
近日，海南大学生物医学工程学院岳峰团队在Advanced Science在线发表题为Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids的研究论文。研究团队认为T2DM可显著加剧Aβ神经毒性并重现典型AD病理特征。因此，该研究使用hIAPP模拟T2DM并与Aβ1-42肽共寡聚化后形成Aβ42-hIAPP共寡聚物，成功诱导iPSC衍生的成熟脑类器官产生了显著增强的神经毒性效应，重现了与AD患者相似的级联病理，并通过代谢组学挖掘了T2DM加速AD病理发展的关键机制。
人源化脑类器官直接来源于人体组织，其被发现能够产生AD样病理特征，是模拟AD的良好载体。有鉴于此，本研究使用健康iPSC衍生的成熟脑类器官（培养至100天），采用hIAPP模拟T2DM，并与Aβ1-42肽在体外形成共寡聚化Aβ42-hIAPP杂络物，通过微泵将Aβ42-hIAPP共寡聚物反复递送至成熟脑类器官的中心，以模拟脑内Aβ的慢性暴露状态。 随后继续培养至190天后通过组织病理学检测评估AD病理及其神经毒性。 结果发现Aβ42-hIAPP共寡聚物诱导脑类器官出现了更类似晚期AD的多种标志性病理特征，包括大量细胞外致密性Aβ斑块沉积、神经原纤维缠结（幽灵缠结）、神经炎症、突触丧失及大量的神经元死亡。这表明IAPP与Aβ共寡聚化后显著增强了Aβ的神经毒性效应。 此外，本研究通过对脑类器官培养过程中动态代谢组学的测定，进一步挖掘了IAPP与Aβ42共聚物化后导致神经毒性效应增强并加速AD病理进程的原因，揭示了T2DM如何加速sAD病理发展的关键机制。
这项研究所采用的“脑类器官结合重复微量注射”策略创新性地模拟了疾病的慢性暴露过程，弥补了现有sAD模型体系的不足。此外，使用hIAPP模拟T2DM并在类器官中复现了晚期AD样病理这一思路，同样具有重要的科学价值与研究潜力。这项研究开发的建模方法为构建拟临床sAD模型提供了新策略，所建立的sAD脑类器官模型也可为AD发病机制研究和新药筛选提供高通量的研究平台。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516837
制版人：十一
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