狂欢派对结束，小核酸药物驶入深水区

吴妮 | 撰文

王晨 | 编辑

跨国大药厂巨资押注、Biotech资本登陆、传统药企并购入场，2026年的开场，医药界的热度几乎被小核酸药物承包。

短短一个月内，圣因生物与基因泰克/罗氏达成一款RNAi疗法的授权合作，圣因生物将获得2亿美元的首付款，和最高15亿美元里程碑付款+销售分成。瑞博生物登陆港交所，首日股价涨41.6%。中国生物制药则以12亿元全资收购了国内siRNA biotech赫吉亚。

这些具有标志性的事件，营造出一种小核酸药物领域进入全方位爆发期的架势。

实际上，随着兴奋的上市场景与BD交易陆续落地，整个领域正进入一个更为务实阶段。

作为小核酸药物巨头Alnylam前RNA递送系统研发人员、RNA药物领域创业者，姜晓航认为，当前在肝脏递送方向，企业已呈现明显的靶点扎堆趋势，而在攻克肝外递送这一核心难题上，已从“狂欢期”进入了举步维艰的“深水期”，底层技术突破的“派对”已然结束，真正的硬仗刚刚开始。

被称为“第三代疗法”的小核酸药物，其独特之处在于它直接作用于疾病的源头：信使RNA（mRNA）。它能在转录后阶段就阻止致病蛋白质的合成，这种全新的药物设计逻辑，让许多曾经“不可成药”的靶点迎来了被攻克的可能。

但是从实际操作中却发现，从基因沉默到临床获益的转化存在一定的鸿沟。小核酸虽能在mRNA层面实现高效基因沉默（如降低85%–90%），却不一定转化为患者终点的显著改善。尤其在部分不可逆性疾病中，即使基因沉默控制了“增量”病因，已有的组织损伤“存量”问题仍难以逆转，高血压治疗中可能正存在此类情况。

其次，小核酸并非许多早期愿景中的“颠覆性替代”技术，它依然需要和传统小分子或抗体药物竞争疗效与便利。

今年，小核酸药物在神经退行性疾病、减重、高血压、肾病及肌肉等肝外领域的重要临床数据即将陆续公布，其短期内的应用前景也将随之逐渐明朗。

“低垂的果实”被谁摘走了？

2025年，全球小核酸药物巨头Alnylam迎来了里程碑式增长：公司股价全年上涨近69%，市值最高触及600亿美元，进入全球药企市值榜TOP20。

Alnylam有6款siRNA上市药物，除了Onpattro递送方式为更早一代的LNP技术（脂质纳米颗粒），其它均应用了GalNAc共轭偶联技术。GalNAc递送技术是Alnylam成功的关键，基于GalNAc技术能高效递送药物至肝脏这一核心机制，干预肝脏相关靶点，治疗肝病、心血管及代谢性等疾病才得以实现。

姜晓航透露，“GalNAc递送系统本身的发现过程，其实源于我们当时在做LNP的经历。当时遇到的主要问题是LNP的肝毒性比较大，因为LNP进入体内后，表面会迅速吸附很多蛋白质，形成‘蛋白质冠’。这些蛋白质吸附后，LNP会主要通过 ApoE（载脂蛋白E） 通路富集到肝脏，导致毒性问题比较严重。于是我们反向设计，专门去寻找肝脏上是否存在某些高表达的受体。通过这个路径找到了 ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体），并以此为目标，反向设计出了今天大家熟知的GalNAc配体结构。”

如今Alnylam已经从biotech跃升为biopharma，有4款自主商业化的小核酸药物，在2025年全年合并营收接近30亿美元，预计2026年营收将跃升至53亿美元。其中最大增长动力来自治疗罕见心血管疾病的Amvuttra，预计会成为Alnylam首个“20亿美元级”重磅产品。

这说明，即便是针对罕见病，凭借卓越疗效和长效给药的差异化优势，小核酸药物也能创造出不错的市场价值。

但真正意义上引爆小核酸的，还是始于PCSK9抑制剂Leqvio。这是诺华/Alnylam共同开发的首款用于治疗高血脂的siRNA药物，在2025年增速仅次于其核药管线，全年销售额有望突破10亿美元。

慢性病患者人群庞大，且长期用药需求明确，小核酸药物在慢性疾病领域的突破，成倍扩大了市场空间想象力。

2025年，Ionis与Arrowhead两家头部biotech正是凭借降血脂管线相继实现关键商业化突破。Ionis在其ASO药物Olezarsen获批后启动自主销售，全年收入预计达0.85–0.95亿美元，未来还会继续拓宽适应症。Arrowhead的Redemplo随后获批，凭借每三月一次的居家给药方案加入了商业化角逐。

biotech点燃火种后，MNC们也向与肝部相关的心血管、代谢类疾病等发起攻势。

诺华正与Ionis共同推进备受瞩目的降Lp(a)药物Pelacarsen的III期临床，并与舶望制药就心血管靶点达成合作。罗氏则于2023年引进了Alnylam的高血压RNAi疗法Zilebesiran，切入“一针管半年”的长效市场。代谢领域巨头礼来与诺和诺德也深度参与：诺和诺德通过收购获得了已上市的RNAi疗法Nedosiran，并计划将相关技术拓展至肥胖及糖尿病领域；礼来则拥有进入III期临床的Lepodisiran，并与圣因生物达成了总额最高达18.3亿美元的合作，为其迄今在小核酸领域最大手笔布局。

然而，GalNAc递送系统只能靶向肝，与肝脏疾病相关的“低垂果实”已经被摘取，接下来的主战场将是肝外组织递送。

肝外递送这块“硬骨头”

2006年，两位科学家凭借对RNA干扰的发现荣获诺贝尔奖，这让巨头们嗅到了小核酸领域的巨大潜力。然而，技术瓶颈、递送难题和临床开发的复杂性，让小核酸药物领域在过去20年里忽冷忽热，MNC入局又撤离。

目光更远的玩家，已开始布局肝外递送。渤健在屡经挫折的阿尔茨海默病（AD）领域，将翻盘的希望寄托于小核酸。诺华、艾伯维等MNC通过投资或合作开发覆盖神经肌肉疾病、中枢神经系统、免疫学和肿瘤学等多个领域的siRNA疗法。

以GalNAc为代表的肝靶向技术，其“受体-配体”靶向递送路径，正被复制到肝外递送的探索中。目前，AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）是肝外递送最主流的方式之一，抗体可靶向肿瘤特异性抗原，将携带siRNA 的AOC递送至癌细胞，实现基因沉默。Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等公司都是应用这一递送系统。

姜晓航介绍，AOC这类靶向偶联技术也面临一系列连锁的科学挑战。首先，内吞后siRNA从内吞体逃逸至细胞质的效率极低（不足1%），因此该技术目前主要适用于PCSK9等对极低剂量即敏感的“超高效”靶点，难以满足肿瘤等需要更高药物剂量的疾病领域。其次，肝外靶点受体在组织内和个体间的表达高度异质，导致临床前动物实验数据变异大，疗效预测与转化困难。此外，长期给药可能引起靶细胞受体的代偿性下调，从而产生耐药性，降低长期疗效。最后，小核酸分子尺寸大、表面强负电荷，易与靶向配体发生空间位阻，并与同样带负电的细胞膜产生静电排斥，这双重效应显著阻碍了其靶向结合与细胞内吞效率。

环环相扣的瓶颈，导致小核酸无法像ADC药物一样拥有海量可选靶点。许多靶点“看得见，做不出”。尽管行业采用AI设计、定向进化等前沿技术试图攻克，但真正成功的成果寥寥。

从研发进展看，今年将是数据读出的关键一年，在神经退行性疾病、减重、高血压、肾病、肌肉等领域的重要临床数据即将披露结果。这些数据的成败至关重要，如果能证明其疗效和成药性，就能进一步加深小核酸在慢病治疗上的行业信念。

中国药企的剧本会有何不同

恒瑞、石药到中生、齐鲁，再到君实、信达，头部药企均已凭借自研或合作布局小核酸领域。当技术路径逐渐明晰，最终的商业化战场，必然属于这些拥有临床开发和商业化能力的大型药企。

而中国药企对小核酸药物的布局，基本跳过了罕见病，直奔患者基数庞大的心血管疾病。数据显示，国内小核酸管线在心血管系统疾病上的占比高达39.0%，而罕见病仅为5%。这背后，是从商业回报与临床需求双重考量。

在高血脂领域，尤其是PCSK9 siRNA这个热门靶点上，中国药企已与海外玩家陷入“混战”。根据东吴证券统计，进入临床II期的包括石药、齐鲁/瑞博、AZ/Ionis、罗氏/Civi等；处于I期的则有悦康、君实、靖因、大瑞、圣因，以及诺华/Alnylam、罗氏、BMS/Ionis等，竞争格局日渐胶着。

在其他降脂靶点，合作正在快速推进。舶望制药将其ANGPTL3靶向药物BW-00112授予诺华优先谈判权，该药已在中美同步开展II期临床，未来将探索联合用药。2024年初，瑞博生物与勃林格殷格翰就MASH小核酸疗法达成重磅合作，并在今年初迅速完成首个关键里程碑。平台价值也逐渐获MNC认可——例如礼来与华东医药，均借助圣因生物的LEAD™平台共同开发代谢疾病RNAi药物。

值得警惕的专利风险依然存在。Alnylam对GalNAc递送系统的专利覆盖较为全面，尽管很多药企普遍认为自己绕过其专利，但一旦上市后取得显著收入，仍可能面临专利诉讼风险，类似Moderna与西北大学的LNP专利纠纷，未来可能在小核酸领域重现。

在更具挑战的肝外递送领域，中国biotech也已展开积极试探。圣诺医药较早布局肿瘤RNAi疗法，并已推进至临床中后期；瑞博生物则依托RiboOncoSTAR和RiboPepSTA平台，将管线延伸至实体瘤、肾脏、中枢神经、脂肪及肌肉等肝外组织。随着技术路线逐渐清晰，未来的合作与授权机会也将不断打开。

小核酸药物领域的发展周期还很长，正如当年GalNAc技术打破递送僵局，未来也必将涌现新一代递送系统。在这一场技术浪潮中，期待“中国版Alnylam”的出现。

加入读者群欢迎添加：

吴妮：nora4409